Dapagliflozine en renale surrogaatuitkomsten bij gevorderde chronische nierziekte (DAPA-advKD)

Inleiding Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) eGFR 30 ml/min/1,73 m2 is een klinisch grenspunt, waaronder gevorderde chronische nierziekte (CKD) (stadium 4 en 5) wordt geassocieerd met een significant verhoogd risico op mortaliteit en een 50- maal verhoogde behoefte aan nierfunctievervangende therapie (RRT). Artsen wordt aangeraden patiënten door te verwijzen naar nefrologen wanneer eGFR <30 ml/min/1,73 m2 voor multidisciplinaire zorg. Het pre-ESRD-zorgprogramma van CKD-stadium 3b-5-patiënten in Taiwan voor aanpasbare risicofactoren van CKD-progressie en voor de voorbereiding van RRT heeft aangetoond dat het de klinische resultaten verbetert.

"Gevorderde" CKD werd meestal gezien als "predialyse" CKD en soms door elkaar gebruikt, waarschijnlijk vanwege de beperkte behandelingstijd en beperkte medicatie bij gevorderde CKD. De tijd van behandeling in CKD stadium 4 in ons cohort (mediane overleving van RRT of mortaliteit) was nog steeds tot 4,7 (interkwartielbereik 2,1-8,7) jaar onder de praktijk van late dialysestart (mediane eGFR 5 ml/min/1,73 m2). Blokkade van het renine-angiotensinesysteem was echter de enige effectieve medicatie bij patiënten met vergevorderde CKD, geïmpliceerd door albuminuriereductie en bleek alleen in enkele gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) de nieruitkomst te verminderen. Bovendien is er geen effectieve medicatie voor patiënten met normoalbuminurie, tubulo-interstitiële nefropathie, hyperkaliëmie of bloeddruk <130/80 mmHg. De onvervulde behoefte bij gevorderde CKD-patiënten is dus het gebrek aan effectieve medicatie.

Onlangs hebben twee grote RCT's met de nierfunctie van natrium-glucose-cotransporter-2-remmers (SGLT2is), die is ontwikkeld als een oraal antihyperglycemisch middel voor diabetes mellitus type 2 (T2DM), een vermindering van de samengestelde nieruitkomst en waarschijnlijk van mortaliteit in CKD stadium 2 en 3 (CREDENCE- en DAPA-CKD-onderzoeken). Subgroepanalyses laten een vergelijkbare vermindering van de samengestelde nieruitkomst zien bij patiënten met of zonder diabetes, albuminurie of hoge bloeddruk. In overeenstemming met eerdere grote cardiovasculaire (CV) uitkomststudies, patiënten met eGFR 25-30 ml/min/1,73 m2 suggereren ook veelbelovende voordelen.

Daarnaast, met het oog op het hoge atherosclerotische CV risico bij gevorderde CKD, laten SGLT2is een reductie van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen zien in grote CV uitkomst RCT's in T2DM, vooral bij patiënten met een hoog CV risico. Ook rekening houdend met de hoge incidentie van cardiorenaal syndroom en vochtophoping bij gevorderde CKD, laten SGLT2is een vermindering van congestief hartfalen (CHF) zien in grote CHF RCT's, ongeacht T2DM en ongeacht behouden of verminderde ejectiefractie. Analyse bij patiënten met eGFR <30 ml/min/1,73 m2 suggereren vergelijkbare bescherming voor atherosclerotische en CHF-gebeurtenissen.

Studie in gevorderde CKD is moeilijk. In theorie zou SGLT2i de hyperfiltratie in de resterende glomeruli bij gevorderde CKD kunnen verminderen. Onze voorlopige gegevens toonden enkele verbeteringen in bepaalde soorten geavanceerde CKD na SGLT2i-behandeling. Een "Point of no return"-theorie suggereert echter dat medicatie de natuurlijke geschiedenis van progressieve verslechtering van de nierfunctie bij vergevorderde CKD niet kan veranderen. Proefpersonen met gevorderde CKD lopen mogelijk een hoger risico op bijwerkingen van de medicatie die wordt getest. Over het algemeen zou ons geïntegreerde CKD-zorgprogramma, gebaseerd op de conferentie The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 over de prognose van CKD stadium 4 en 5, die de nadruk legt op het monitoren van dieet, bloeddruk, vochtstatus en hartfunctie, kunnen de basis zijn van de behandeling van gevorderde CKD.

Het doel van deze studie is dus om de werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine (Forxiga®, AstraZeneca) te beoordelen bij het verminderen van de progressie van de nierfunctie en complicaties van CKD bij patiënten met CKD stadium 4 en 5 onder de geïntegreerde CKD-zorg en om het doel te achterhalen subgroepen voor toekomstige RCT.

Onderzoeksopzet Dit is een door een onderzoeker geleid, gerandomiseerd, open-label, geblindeerd eindpunt, multicenter onderzoek met in totaal ongeveer 225 proefpersonen van 3 locaties. Het onderzoeksontwerp wordt getoond in figuur 1. Proefpersonen met een eGFR van 10 tot 30 ml/min/1,73 m2 binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening in aanmerking komen voor screening. Proefpersonen moeten ten minste 3 eGFR-metingen hebben gehad in het afgelopen 1 jaar en ten minste 9 maanden tussen de eerste en laatste eGFR-metingen om de eGFR-afname te berekenen. Proefpersonen moeten gedurende 3 maanden in het pre-end stage renal disease (ESRD) zorg- en onderwijsprogramma van het Ministerie van Volksgezondheid en Welzijn van Taiwan zijn met een stabiele blokkade van het renine-angiotensinesysteem, antihypertensiva, diuretica en antihyperglycemische therapie. In de screeningsfase van 4 weken zullen de medische geschiedenis, renale echografie, cardiale echografie en bio-impedantieanalyse worden beoordeeld om de veiligheid van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel te verzekeren. Ook zal voorlichting gegeven worden over zelfcontrole van bloeddruk en bloedsuiker (bij diabetes).

Gekwalificeerde proefpersonen gaan de studiefase in bij het randomisatiebezoek en worden 2:1 gerandomiseerd naar een geïntegreerd CKD-zorgprogramma + dapagliflozine of een geïntegreerd CKD-zorgprogramma. In beide armen omvat het geïntegreerde CKD-zorgprogramma CKD stadium 4 en 5-voorlichting, dieetadvisering, bio-impedantie en cardiovasculaire metingen, wat intensiever is dan het pre-ESRD-programma. 1 liter door lichaamssamenstellingsmonitor (BCM; Fresenius). In de dapagliflozine-arm krijgen proefpersonen dapagliflozine 5 mg gedurende 4 weken. Optitratie naar 10 mg vindt plaats tussen 5 en 12 weken, als de eGFR-dip <20% is. Er zal voorlichting worden gegeven over de geneesmiddelveiligheid van dapagliflozine.

Proefpersonen zullen in de eerste 24 weken elke 4 weken terugkeren naar de kliniek (intensieve monitor) en daarna elke 8 weken terugkeren naar de kliniek (gewone monitor). Laboratoriumbeoordelingen, metingen, gelijktijdige medicatiebeoordeling, verzameling van bijwerkingen en bepaling van klinische eindpunten worden uitgevoerd zoals gepland in tabel 1. Alle proefpersonen zullen worden beheerd om hun glycemische, bloeddruk- en lipidendoelstellingen te bereiken volgens richtlijnen. Proefpersonen die de studiemedicatie voortijdig stopzetten, moeten alle volgende studiebezoeken blijven bijwonen en worden gevolgd tot het einde van de studie, dat 52 weken duurt.

Statistische methoden Analysesets: Alle patiënten die tijdens de behandelingsperiode gerandomiseerd zijn, zullen worden opgenomen in de intention-to-treat-analyse voor primaire, secundaire en verkennende uitkomst, ongeacht hun naleving van het protocol en hun voortdurende deelname aan het onderzoek. Analyse per protocol zal plaatsvinden op degenen die voor 80% voldoen. Omdat biomarkers kunnen worden uitgevoerd in een subgroep van patiënten, zullen niet alle gerandomiseerde patiënten worden opgenomen in de analyse voor biomarker.

Bepaling van de steekproefomvang: het onderzoek heeft tot doel de verschillen in eGFR-helling tussen 2 armen te observeren met 1 ml/min/1,73 m2/jaar om 80% power te hebben die het effect van de behandeling verklaart met een tweezijdige alfa van 5%. Er zullen in totaal ongeveer 128 proefpersonen in de studiegroep zitten op basis van de aannames: (1) eGFR-helling in controlegroep: -4 ± 4 ml/min/1,73 m2/jaar, (2) Percentage voortijdige stopzetting van de behandeling: 5% per jaar, (3) Totale lost-to-follow-up 1%, en (4) Duur van inschrijvingsperiode: 52 weken.

Primaire werkzaamheidsanalyse: een lineair mixed effect-model zal worden aangepast aan eGFR als een afhankelijke variabele voor eGFR-afname. De vergelijking van eGFR-afname wordt beoordeeld aan de hand van het verschil in eGFR-afname tussen 2 armen van 12 tot 52 weken.

Secundaire werkzaamheidsanalyses: Er zullen gemengde modellen van herhaalde maatregelen worden uitgevoerd voor albuminurie/proteïnurie en hemoglobine/ijzerprofiel.

Verkennende doelstellingen: Het risico op cardiorenale gebeurtenissen zal worden beoordeeld door een gestratificeerd concurrerend risicoregressiemodel en strata gedefinieerd door baseline eGFR, diabetes en gebruik van blokkade van het renine-angiotensinesysteem. Schattingen van de hazard ratio en het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 95% zullen uit het model worden afgeleid.

Veiligheidsanalyses: Onderwerpen in de veiligheidsanalyseset worden opgenomen in de noemers voor de samenvattingen van bijwerkingen, blootstelling en gelijktijdige medicatiegegevens.

Multipliciteitsaanpassing: Er zal een gesloten testprocedure worden geïmplementeerd om de algemene type I-fout op 5% te beheersen voor een vooraf gespecificeerde hiërarchische ordening van de primaire en secundaire eindpunten.