Dapagliflozine et résultats de substitution rénaux dans l'insuffisance rénale chronique avancée (DAPA-advKD)

Préambule Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) Le DFGe de 30 mL/min/1,73 m2 est un seuil clinique, en dessous duquel l'insuffisance rénale chronique (IRC) avancée (stade 4 et 5) est associée à un risque significativement accru de mortalité et à une fois plus besoin de thérapie de remplacement rénal (RRT). Il est suggéré aux médecins d'orienter les patients vers des néphrologues lorsque le DFGe est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 pour une prise en charge pluridisciplinaire. Le programme de soins pré-IRT des patients atteints d'IRC de stade 3b à 5 à Taïwan pour les facteurs de risque modifiables de progression de l'IRC et pour la préparation de la RRT a montré une amélioration des résultats cliniques.

L'IRC "avancée" était généralement considérée comme une IRC "prédialyse" et parfois utilisée de manière interchangeable, probablement en raison de la durée limitée du traitement et des médicaments limités dans l'IRC avancée. Le temps de traitement en CKD stade 4 dans notre cohorte (survie médiane de RRT ou mortalité) était encore jusqu'à 4,7 (écart interquartile 2,1-8,7) ans sous la pratique de l'initiation tardive de la dialyse (DFGe médian 5 mL/min/1,73 m2). Cependant, le blocage du système rénine-angiotensine était le seul médicament efficace chez les patients atteints d'IRC avancée, impliqué par la réduction de l'albuminurie et prouvé pour la réduction des résultats rénaux uniquement dans certains essais contrôlés randomisés (ECR). De plus, il n'existe aucun médicament efficace pour les patients atteints de normoalbuminurie, de néphropathie tubulo-interstitielle, d'hyperkaliémie ou de pression artérielle <130/80 mmHg. Ainsi, le besoin non satisfait chez les patients atteints d'IRC avancée est le manque de médicaments efficaces.

Récemment, deux grands ECR sur les résultats rénaux des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2is), qui ont été développés comme agent anti-hyperglycémiant oral pour le diabète sucré de type 2 (T2DM), montrent une réduction du résultat composite rénal et probablement de mortalité dans les stades 2 et 3 de l'IRC (essais CREDENCE et DAPA-CKD). Les analyses de sous-groupes montrent une réduction similaire du résultat composite rénal chez les patients avec ou sans diabète, albuminurie ou hypertension artérielle. Conformément aux grands essais antérieurs sur les résultats cardiovasculaires (CV), les patients avec un DFGe de 25 à 30 mL/min/1,73 m2 suggèrent également des avantages prometteurs.

De plus, compte tenu du risque CV élevé d'athérosclérose dans l'IRC avancée, le SGLT2is montre une réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs dans les grands ECR sur les résultats CV dans le DT2, en particulier chez les patients à haut risque CV. Compte tenu également de l'incidence élevée du syndrome cardiorénal et de la surcharge liquidienne dans l'IRC avancée, le SGLT2 montre une réduction des événements d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) dans les grands ECR d'ICC, quel que soit le DT2 et quelle que soit la fraction d'éjection préservée ou réduite. Analyse chez les patients avec eGFR <30 mL/min/1,73 m2 suggèrent une protection similaire pour les événements athérosclérotiques et CHF.

L'étude en CKD avancée est difficile. En théorie, le SGLT2i pourrait diminuer l'hyperfiltration dans les glomérules résiduels en cas d'IRC avancée. Nos données préliminaires ont montré des améliorations dans certains types d'IRC avancées après traitement par SGLT2i. Cependant, une théorie du « point de non-retour » suggère que les médicaments peuvent ne pas modifier l'histoire naturelle de la détérioration progressive de la fonction rénale dans les cas d'IRC avancée. Les sujets atteints d'IRC avancée peuvent présenter un risque plus élevé d'effets indésirables du médicament testé. Dans l'ensemble, notre programme de soins intégrés pour l'IRC basé sur la conférence The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 sur le pronostic des stades 4 et 5 de l'IRC, qui met l'accent sur la surveillance de l'alimentation, de la pression artérielle, de l'état des liquides et de la fonction cardiaque, pourrait être la base du traitement de l'IRC avancée.

Ainsi, l'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de la dapagliflozine (Forxiga®, AstraZeneca) dans la réduction de la progression de la fonction rénale et des complications de l'IRC chez les patients atteints d'IRC de stade 4 et 5 dans le cadre des soins intégrés de l'IRC et de déterminer la cible sous-groupes pour un futur ECR.

Conception de l'étude Il s'agit d'une étude multicentrique menée par un investigateur, randomisée, en ouvert, en aveugle, qui inclura un total d'environ 225 sujets provenant de 3 sites. La conception de l'étude est illustrée à la figure 1. Sujets avec un DFGe de 10 à 30 mL/min/1,73 m2 dans les 6 mois précédant le dépistage seront éligibles au dépistage. Les sujets doivent avoir au moins 3 mesures d'eGFR au cours de l'année précédente et au moins 9 mois entre la première et la dernière mesure d'eGFR pour calculer le déclin de l'eGFR. Les sujets doivent être dans le programme de soins et d'éducation de l'insuffisance rénale pré-terminale (ESRD) du ministère de la Santé et du Bien-être de Taïwan pendant 3 mois avec un blocage stable du système rénine-angiotensine, un traitement antihypertenseur, diurétique et antihyperglycémique. Au cours de la phase de dépistage de 4 semaines, un examen des antécédents médicaux, une échographie rénale, une échographie cardiaque et une analyse de bioimpédance seront effectués pour assurer la sécurité du traitement médicamenteux à l'étude. Une éducation à l'autosurveillance de la tension artérielle et de la glycémie (dans le diabète) sera également dispensée.

Les sujets qualifiés entreront dans la phase d'étude lors de la visite de randomisation et seront randomisés 2: 1 pour un programme de soins CKD intégré + dapagliflozine ou un programme de soins CKD intégré. Dans les deux bras, le programme intégré de soins CKD comprend une éducation CKD stade 4 et 5, des conseils diététiques, la bioimpédance et des mesures cardiovasculaires, qui sont plus intensives que le programme pré-IRT, seront effectuées comme prévu dans le tableau 1 pour contrôler la surhydratation à 0- 1 litre par moniteur de composition corporelle (BCM; Fresenius). Dans le bras dapagliflozine, les sujets recevront de la dapagliflozine 5 mg pendant 4 semaines. L'augmentation à 10 mg sera effectuée entre la 5e et la 12e semaine, si la baisse du DFGe est < 20 %. Une éducation sur la sécurité des médicaments de la dapagliflozine sera effectuée.

Les sujets reviendront à la clinique toutes les 4 semaines au cours des 24 premières semaines (moniteur intensif) et reviendront à la clinique toutes les 8 semaines par la suite (moniteur régulier). Les évaluations de laboratoire, les mesures, l'examen des médicaments concomitants, la collecte des événements indésirables et la détermination des paramètres cliniques seront effectués comme prévu dans le tableau 1. Tous les sujets seront gérés pour atteindre leurs objectifs en matière de glycémie, de tension artérielle et de lipides conformément aux directives. Les sujets qui interrompent prématurément le médicament à l'étude doivent continuer à assister à toutes les visites d'étude ultérieures et être suivis jusqu'à la fin de l'essai, qui sera de 52 semaines.

Méthodes statistiques Ensembles d'analyse : Tous les patients randomisés dans la période de traitement seront inclus dans l'analyse en intention de traiter pour les résultats primaires, secondaires et exploratoires, indépendamment de leur adhésion au protocole et de leur participation continue à l'étude. L'analyse par protocole portera sur ceux qui sont conformes à 80 %. Étant donné que les biomarqueurs peuvent être utilisés dans un sous-ensemble de patients, tous les patients randomisés ne seront pas inclus dans l'analyse des biomarqueurs.

Détermination de la taille de l'échantillon : l'étude vise à observer les différences de pente du DFGe entre 2 bras de 1 ml/min/1,73 m2/an avoir une puissance de 80 % pour tenir compte de l'effet du traitement en utilisant un alpha bilatéral de 5 %. Un total d'environ 128 sujets seront dans le groupe d'étude sur la base des hypothèses : (1) pente du DFGe dans le groupe témoin : -4 ± 4 ml/min/1,73 m2/an, (2) Taux d'abandon prématuré du traitement : 5 % par an, (3) Perte de vue globale : 1 %, et (4) Durée de la période d'inscription : 52 semaines.

Analyse d'efficacité primaire : un modèle linéaire à effets mixtes sera adapté à l'eGFR en tant que variable dépendante du déclin de l'eGFR. La comparaison de la baisse du DFGe sera évaluée par la différence de baisse du DFGe entre 2 bras de 12 à 52 semaines.

Analyses d'efficacité secondaires : des modèles mixtes de mesures répétées seront réalisés pour l'albuminurie/protéinurie et le profil hémoglobine/fer.

Objectifs exploratoires : Le risque d'événements cardiorénaux sera évalué à l'aide d'un modèle stratifié de régression des risques concurrents et de strates définies par le DFGe de base, le diabète et l'utilisation du blocage du système rénine-angiotensine. Les estimations du rapport de risque et l'intervalle de confiance correspondant à 95 % seront dérivés du modèle.

Analyses d'innocuité : les sujets de l'ensemble d'analyses d'innocuité seront inclus dans les dénominateurs des résumés des données sur les événements indésirables, l'exposition et les médicaments concomitants.

Ajustement de la multiplicité : une procédure de test fermée sera mise en œuvre pour contrôler l'erreur globale de type I à 5 % pour un ordre hiérarchique pré-spécifié des critères d'évaluation primaires et secondaires.