진행성 만성 신장 질환에서 Dapagliflozin과 신장 대리 결과 (DAPA-advKD)

서문 예상 사구체여과율(eGFR) eGFR 30mL/분/1.73m2는 임상적 기준점이며, 그 이하에서는 진행성 만성 신장 질환(CKD)(4단계 및 5단계)이 사망 위험이 상당히 증가하고 50- 신대체 요법(RRT)의 필요성이 배 증가했습니다. 의사는 eGFR <30 mL/min/1.73m2인 경우 환자를 신장 전문의에게 의뢰할 것을 제안합니다. 다학제 진료를 위해. CKD 진행의 수정 가능한 위험 인자 및 RRT 준비를 위한 대만의 CKD 3b-5기 환자의 사전 ESRD 치료 프로그램은 임상 결과를 개선하는 것으로 나타났습니다.

"진행된" CKD는 일반적으로 "투석 전" CKD로 간주되며 때로는 상호 교환적으로 사용되는데, 아마도 진행된 CKD의 제한된 치료 시간과 제한된 약물 때문일 것입니다. 코호트에서 CKD 4기의 치료 시간(RRT 또는 사망률의 중앙값 생존)은 여전히 ​​최대 4.7(사분위수 범위 2.1-8.7)이었습니다. 말기 투석 시작(중앙값 eGFR 5 mL/min/1.73m2)에서 수년. 그러나 레닌-안지오텐신 시스템 차단은 알부민뇨 감소에 의해 암시되고 일부 무작위 대조 시험(RCT)에서만 신장 결과 감소가 입증된 진행성 CKD 환자에서 유일하게 효과적인 약물이었습니다. 또한, 정상 알부민뇨, 요세관간질 신증, 고칼륨혈증 또는 혈압 <130/80 mmHg 환자에게 효과적인 약물은 없습니다. 따라서 진행성 CKD 환자의 미충족 요구는 효과적인 약물의 부족입니다.

최근, 제2형 당뇨병(T2DM)에 대한 경구 항고혈당제로 개발된 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT2is)의 두 가지 대규모 신장 결과 RCT는 신장 복합 결과의 감소를 나타내며 아마도 CKD 2기 및 3기의 사망률(CREDENCE 및 DAPA-CKD 시험). 하위 그룹 분석은 당뇨병, 알부민뇨 또는 고혈압이 있거나 없는 환자에서 신장 복합 결과의 유사한 감소를 보여줍니다. 이전의 대규모 심혈관(CV) 결과 시험과 일관되게, eGFR 25-30 mL/min/1.73m2 환자 또한 유망한 이점을 제안합니다.

게다가, 진행된 CKD에서 죽상경화성 CV 위험이 높다는 점에서 SGLT2is는 특히 CV 위험이 높은 환자에서 T2DM의 큰 CV 결과 RCT에서 주요 심혈관 부작용의 감소를 보여줍니다. 또한 진행된 CKD에서 심근 증후군 및 체액 과부하의 높은 발병률을 고려하여, SGLT2는 T2DM과 상관없이 그리고 박출률 보존 또는 감소와 상관없이 대규모 CHF RCT에서 울혈성 심부전(CHF) 사건의 감소를 보여줍니다. eGFR <30 mL/min/1.73m2 환자 분석 죽상경화증 및 CHF 사건에 대해 유사한 보호를 제안합니다.

고급 CKD 연구는 어렵습니다. 이론적으로 SGLT2i는 진행된 CKD에서 잔류 사구체의 과여과를 감소시킬 수 있습니다. 우리의 예비 데이터는 SGLT2i 치료 후 특정 유형의 진행성 CKD에서 약간의 개선을 보여주었습니다. 그러나 "돌아올 수 없는 지점(Point of no return)" 이론은 약물이 진행된 CKD에서 신장 기능의 점진적 악화의 자연 경과를 변경하지 않을 수 있음을 시사합니다. CKD가 진행된 피험자는 테스트 중인 약물의 부작용 위험이 더 높을 수 있습니다. 전반적으로, 식이, 혈압, 체액 상태 및 심장 기능의 모니터링을 강조하는 CKD 4단계 및 5단계의 예후에 관한 The Kidney Disease: Improving Global Outcomes(KDIGO) 2017 컨퍼런스를 기반으로 한 통합 CKD 관리 프로그램은 진행성 CKD 치료의 기초가 됩니다.

따라서 본 연구의 목적은 다파글리플로진(Forxiga®, AstraZeneca)이 만성콩팥병 통합관리 하에 있는 CKD 4기 및 5기 환자에서 CKD의 신기능 진행 및 합병증 감소에 대한 효능 및 안전성을 평가하고 표적을 찾는 것이다. 향후 RCT를 위한 하위 그룹.

연구 설계 이것은 3개 사이트에서 총 약 225명의 피험자를 포함하는 조사자 주도의 무작위 배정 오픈 라벨 맹검 종점 다기관 연구입니다. 연구 설계는 그림 1에 나와 있습니다. eGFR이 10~30mL/min/1.73m2인 피험자 검진 전 6개월 이내에 검진을 받을 수 있습니다. 피험자는 eGFR 감소를 계산하기 위해 이전 1년 동안 최소 3회 eGFR 측정이 있어야 하고 첫 번째와 마지막 eGFR 측정 사이에 최소 9개월이 있어야 합니다. 대상자는 안정적인 레닌-안지오텐신 시스템 차단, 항고혈압제, 이뇨제 및 항고혈당 요법과 함께 3개월 동안 대만 보건복지부의 말기 신장 질환(ESRD) 관리 및 교육 프로그램에 있어야 합니다. 4주간의 스크리닝 단계에서 연구 약물 치료의 안전성을 보장하기 위해 병력 검토, 신장 초음파 검사, 심장 초음파 검사 및 생체 임피던스 분석이 수행됩니다. 혈압과 혈당(당뇨병의 경우) 자가측정 교육도 실시한다.

적격 피험자는 무작위 방문 시 연구 단계에 들어가고 통합 CKD 관리 프로그램 + 다파글리플로진 또는 통합 CKD 관리 프로그램에 2:1로 무작위 배정됩니다. 양군 통합 CKD 관리 프로그램은 CKD 4기 및 5기 교육, 식이 상담, 생체임피던스 및 심혈관계 측정을 포함하며, 사전 ESRD 프로그램보다 강도가 높으며 표 1과 같이 일정에 따라 0~0-100%에서 수분과다를 조절한다. 체성분 모니터(BCM; Fresenius)로 1리터. 다파글리플로진 부문에서 피험자는 4주 동안 다파글리플로진 5 mg을 투여받게 됩니다. eGFR 감소가 20% 미만인 경우 5주에서 12주 사이에 10mg으로 증량합니다. 다파글리플로진의 약물안전성에 대한 교육을 하게 됩니다.

피험자는 처음 24주 동안 4주마다 클리닉을 방문하고(집중 모니터) 그 후 8주마다 클리닉을 방문합니다(정기 모니터). 실험실 평가, 측정, 수반되는 약물 검토, 부작용 수집 및 임상 종점 결정은 표 1에 예정된 대로 수행됩니다. 모든 피험자는 지침에 따라 혈당, 혈압 및 지질 목표에 도달하도록 관리됩니다. 연구 약물을 조기에 중단한 피험자는 계속해서 모든 후속 연구 방문에 참석해야 하며 52주가 되는 시험 종료까지 추적해야 합니다.

통계적 방법 분석 세트: 치료 기간에 무작위 배정된 모든 환자는 프로토콜 준수 및 연구에 대한 지속적인 참여와 관계없이 1차, 2차 및 탐색적 결과에 대한 치료 의도 분석에 포함됩니다. 프로토콜별 분석은 80% 준수하는 프로토콜에 대해 수행됩니다. 바이오마커는 환자의 하위 집합에서 수행될 수 있기 때문에 무작위화된 모든 환자가 바이오마커 분석에 포함되지는 않습니다.

샘플 크기 결정: 이 연구는 두 팔 사이의 eGFR 기울기 차이를 1ml/min/1.73m2/yr로 관찰하는 것을 목표로 합니다. 5%의 양면 알파를 사용하여 치료 효과를 설명하는 80% 검정력을 갖습니다. 총 약 128명의 피험자가 다음 가정에 따라 연구 그룹에 포함될 것입니다. (1) 대조군의 eGFR 기울기: -4 ± 4 ml/min/1.73m2/yr, (2) 조기 치료 중단율: 연간 5%, (3) 전체 추적 실패율 1%, (4) 등록 기간: 52주.

1차 효능 분석: 선형 혼합 효과 모델은 eGFR 감소에 대한 종속 변수로서 eGFR에 맞춰질 것입니다. eGFR 감소의 비교는 12주에서 52주 사이의 2개 팔 사이의 eGFR 감소의 차이로 평가될 것입니다.

2차 효능 분석: 알부민뇨/단백뇨 및 헤모글로빈/철 프로필에 대해 반복 측정의 혼합 모델을 수행합니다.

탐색적 목적: 심혈관 사건에 대한 위험은 기준선 eGFR, 당뇨병 및 레닌-안지오텐신 시스템 차단의 사용에 의해 정의된 층화 경쟁 위험 회귀 모델 및 층에 의해 평가될 것입니다. 위험 비율 및 해당 95% 신뢰 구간의 추정치는 모델에서 파생됩니다.

안전성 분석: 안전성 분석 세트의 피험자는 부작용, 노출 및 병용 약물 데이터 요약의 분모에 포함됩니다.

다중도 조정: 1차 및 2차 종점의 미리 지정된 계층적 순서에 대해 전체 유형 I 오류를 5%로 제어하기 위해 폐쇄 테스트 절차가 구현됩니다.