Ergebnisse von Dapagliflozin und Nierenersatz bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (DAPA-advKD)

Präambel Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) eGFR 30 ml/min/1,73 m2 ist ein klinischer Grenzwert, unterhalb dessen eine fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung (CKD) (Stadium 4 und 5) mit einem signifikant erhöhten Mortalitätsrisiko und einem 50- bis fach erhöhter Bedarf an Nierenersatztherapie (RRT). Ärzten wird empfohlen, Patienten an Nephrologen zu überweisen, wenn die eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 ist für die multidisziplinäre Betreuung. Das Vor-ESRD-Versorgungsprogramm für CNE-Patienten der Stadien 3b-5 in Taiwan für modifizierbare Risikofaktoren einer CNE-Progression und zur Vorbereitung einer RRT hat gezeigt, dass es die klinischen Ergebnisse verbessert.

„Fortgeschrittene“ CNE wurde normalerweise als „Prädialyse“-CNE angesehen und manchmal synonym verwendet, wahrscheinlich wegen der begrenzten Behandlungsdauer und der begrenzten Medikation bei fortgeschrittener CNI. Die Behandlungsdauer im CKD-Stadium 4 in unserer Kohorte (medianes Überleben der RRT oder Mortalität) betrug immer noch bis zu 4,7 (Interquartilbereich 2,1-8,7) Jahre unter der Praxis der späten Dialyseeinleitung (mediane eGFR 5 ml/min/1,73 m2). Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems war jedoch das einzige wirksame Medikament bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung, was durch eine Verringerung der Albuminurie impliziert wurde, und es wurde nur in einigen randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) eine Verringerung des renalen Outcomes nachgewiesen. Darüber hinaus gibt es keine wirksame Medikation für Patienten mit Normoalbuminurie, tubulointerstitieller Nephropathie, Hyperkaliämie oder Blutdruck < 130/80 mmHg. Daher ist der ungedeckte Bedarf bei Patienten mit fortgeschrittener CKD der Mangel an wirksamen Medikamenten.

Kürzlich zeigten zwei große RCTs zum renalen Ergebnis von Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2is), das als orales Antihyperglykämikum für Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) entwickelt wurde, eine Verringerung des zusammengesetzten renalen Ergebnisses und wahrscheinlich von Mortalität in CKD-Stadium 2 und 3 (CREDENCE- und DAPA-CKD-Studien). Subgruppenanalysen zeigen eine ähnliche Reduktion des renalen Gesamtergebnisses bei Patienten mit oder ohne Diabetes, Albuminurie oder Bluthochdruck. In Übereinstimmung mit früheren großen kardiovaskulären (CV) Outcome-Studien, Patienten mit eGFR 25-30 ml/min/1,73 m2 schlagen auch vielversprechende Vorteile vor.

Darüber hinaus zeigen SGLT2is angesichts des hohen atherosklerotischen kardiovaskulären Risikos bei fortgeschrittener CKD eine Verringerung schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse in RCTs mit großen kardiovaskulären Ergebnissen bei T2DM, insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko. Auch unter Berücksichtigung der hohen Inzidenz des kardiorenalen Syndroms und der Flüssigkeitsüberladung bei fortgeschrittener chronischer Niereninsuffizienz zeigen SGLT2is in großen CHF-RCTs eine Verringerung des Ereignisses einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF), unabhängig von T2DM und unabhängig von erhaltener oder reduzierter Ejektionsfraktion. Analyse bei Patienten mit eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 schlagen einen ähnlichen Schutz für atherosklerotische und CHF-Ereignisse vor.

Das Studium bei fortgeschrittener CKD ist schwierig. Theoretisch könnte SGLT2i die Hyperfiltration in den restlichen Glomeruli bei fortgeschrittener CKD verringern. Unsere vorläufigen Daten zeigten einige Verbesserungen bei bestimmten Arten von fortgeschrittener CKD nach der SGLT2i-Behandlung. Eine „Point-of-no-return“-Theorie legt jedoch nahe, dass Medikamente den natürlichen Verlauf der fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion bei fortgeschrittener CKD möglicherweise nicht verändern. Bei Patienten mit fortgeschrittener CKD besteht möglicherweise ein höheres Risiko für Nebenwirkungen des getesteten Medikaments. Insgesamt könnte unser integriertes CNI-Versorgungsprogramm basierend auf der Konferenz „The Kidney Disease: Improving Global Outcomes“ (KDIGO) 2017 zur Prognose von CNI-Stadium 4 und 5, die den Schwerpunkt auf die Überwachung von Ernährung, Blutdruck, Flüssigkeitsstatus und Herzfunktion legt die Grundlage der Behandlung bei fortgeschrittener CKD sein.

Daher ist das Ziel dieser Studie, die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin (Forxiga®, AstraZeneca) bei der Reduzierung der Nierenfunktionsprogression und Komplikationen von CNE bei Patienten mit CNE-Stadium 4 und 5 unter der integrierten CNE-Versorgung zu bewerten und das Ziel herauszufinden Untergruppen für zukünftige RCT.

Studiendesign Dies ist eine prüfergeführte, randomisierte, offene, multizentrische Studie mit verblindetem Endpunkt, an der insgesamt etwa 225 Probanden aus 3 Zentren teilnehmen. Das Studiendesign ist in Abbildung 1 dargestellt. Patienten mit einer eGFR von 10 bis 30 ml/min/1,73 m2 innerhalb der 6 Monate vor dem Screening sind zum Screening berechtigt. Die Probanden müssen mindestens 3 eGFR-Messungen im letzten Jahr und mindestens 9 Monate zwischen der ersten und letzten eGFR-Messung haben, um die eGFR-Abnahme zu berechnen. Die Probanden müssen 3 Monate lang im Pflege- und Aufklärungsprogramm für Nierenerkrankungen im Vorendstadium (ESRD) des Ministeriums für Gesundheit und Wohlfahrt von Taiwan mit stabiler Renin-Angiotensin-Systemblockade, Antihypertensiva, Diuretika und antihyperglykämischer Therapie sein. In der 4-wöchigen Screening-Phase werden eine Überprüfung der Krankengeschichte, eine renale Echographie, eine kardiale Echographie und eine Bioimpedanzanalyse durchgeführt, um die Sicherheit der Behandlung mit dem Studienmedikament zu gewährleisten. Schulungen zur Selbstkontrolle von Blutdruck und Blutzucker (bei Diabetes) werden ebenfalls durchgeführt.

Qualifizierte Probanden treten beim Randomisierungsbesuch in die Studienphase ein und werden 2:1 entweder dem integrierten CNE-Versorgungsprogramm + Dapagliflozin oder dem integrierten CNE-Versorgungsprogramm randomisiert. In beiden Armen umfasst das integrierte CNE-Versorgungsprogramm eine Aufklärung über CNE-Stadium 4 und 5, Ernährungsberatung, Bioimpedanz- und kardiovaskuläre Messungen, die intensiver sind als das Programm vor ESRD, wird wie in Tabelle 1 geplant durchgeführt, um eine Überwässerung bei 0– 1 Liter per Körperanalysewaage (BCM; Fresenius). Im Dapagliflozin-Arm erhalten die Probanden 4 Wochen lang 5 mg Dapagliflozin. Die Auftitration auf 10 mg erfolgt zwischen der 5. und 12. Woche, wenn die eGFR auf < 20 % sinkt. Schulungen zur Arzneimittelsicherheit von Dapagliflozin werden durchgeführt.

Die Probanden kehren in den ersten 24 Wochen alle 4 Wochen in die Klinik zurück (Intensivüberwachung) und kehren danach alle 8 Wochen in die Klinik zurück (reguläre Überwachung). Laboruntersuchungen, Messungen, Überprüfung der begleitenden Medikation, Erfassung unerwünschter Ereignisse und Bestimmung der klinischen Endpunkte werden wie in Tabelle 1 geplant durchgeführt. Alle Probanden werden so behandelt, dass sie ihre Blutzucker-, Blutdruck- und Lipidziele gemäß den Richtlinien erreichen. Patienten, die die Studienmedikation vorzeitig absetzen, sollten weiterhin an allen nachfolgenden Studienbesuchen teilnehmen und bis zum Ende der Studie, das 52 Wochen dauert, nachbeobachtet werden.

Statistische Methoden Analysesets: Alle im Behandlungszeitraum randomisierten Patienten werden unabhängig von ihrer Einhaltung des Protokolls und ihrer fortgesetzten Teilnahme an der Studie in die Intention-to-Treat-Analyse für primäres, sekundäres und exploratives Ergebnis aufgenommen. Die Pro-Protokoll-Analyse wird für diejenigen durchgeführt, die zu 80 % konform sind. Da Biomarker möglicherweise bei einer Untergruppe von Patienten durchgeführt werden, werden nicht alle randomisierten Patienten in die Analyse auf Biomarker eingeschlossen.

Bestimmung der Probengröße: Die Studie zielt darauf ab, die Unterschiede der eGFR-Steigung zwischen 2 Armen um 1 ml/min/1,73 m2/Jahr zu beobachten um 80 % Power zu haben, die die Wirkung der Behandlung mit einem zweiseitigen Alpha von 5 % berücksichtigt. Insgesamt werden ungefähr 128 Probanden in der Studiengruppe sein, basierend auf den Annahmen: (1) eGFR-Steigung in der Kontrollgruppe: -4 ± 4 ml/min/1,73 m2/Jahr, (2) Rate vorzeitiger Behandlungsabbrüche: 5 % pro Jahr, (3) Gesamtverlust bis zur Nachbeobachtung 1 % und (4) Dauer des Aufnahmezeitraums: 52 Wochen.

Primäre Wirksamkeitsanalyse: Ein lineares Mixed-Effect-Modell wird an die eGFR als abhängige Variable für den eGFR-Abfall angepasst. Der Vergleich der eGFR-Abnahme wird anhand der Differenz der eGFR-Abnahme zwischen 2 Armen von 12 bis 52 Wochen bewertet.

Sekundäre Wirksamkeitsanalysen: Für Albuminurie/Proteinurie und Hämoglobin/Eisen-Profil werden gemischte Modelle wiederholter Messungen durchgeführt.

Untersuchungsziele: Das Risiko für kardiorenale Ereignisse wird anhand eines stratifizierten konkurrierenden Risikoregressionsmodells und anhand von eGFR zu Studienbeginn, Diabetes und Verwendung einer Renin-Angiotensin-Systemblockade definierten Schichten bewertet. Schätzungen der Hazard Ratio und des entsprechenden 95-%-Konfidenzintervalls werden aus dem Modell abgeleitet.

Sicherheitsanalysen: Probanden im Sicherheitsanalysesatz werden in die Nenner für die Zusammenfassungen der Daten zu unerwünschten Ereignissen, Exposition und Begleitmedikation aufgenommen.

Multiplizitätsanpassung: Ein geschlossenes Testverfahren wird implementiert, um den Gesamtfehler 1. Art auf 5 % für eine vorab festgelegte hierarchische Reihenfolge der primären und sekundären Endpunkte zu kontrollieren.