Wyniki dapagliflozyny i zastępczego nerki w zaawansowanej przewlekłej chorobie nerek (DAPA-advKD)

Wstęp Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) eGFR 30 ml/min/1,73 m2 to kliniczny punkt odcięcia, poniżej którego zaawansowana przewlekła choroba nerek (CKD) (stadium 4 i 5) wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem zgonu i 50- krotnie zwiększone zapotrzebowanie na terapię nerkozastępczą (RRT). Sugeruje się, aby lekarze kierowali pacjentów do nefrologów, gdy eGFR <30 ml/min/1,73 m2 do opieki multidyscyplinarnej. Wykazano, że program opieki przed ESRD nad pacjentami z CKD w stadium 3b-5 na Tajwanie pod kątem modyfikowalnych czynników ryzyka progresji PChN i przygotowania RRT poprawia wyniki kliniczne.

„Zaawansowana” CKD była zwykle postrzegana jako CKD „przed dializą” i czasami była używana zamiennie, prawdopodobnie ze względu na ograniczony czas leczenia i ograniczoną liczbę leków w zaawansowanej CKD. Czas leczenia PChN w stadium 4 w naszej kohorcie (mediana przeżycia RRT lub śmiertelność) wciąż wynosił do 4,7 (przedział międzykwartylowy 2,1-8,7) lat w ramach praktyki późnego rozpoczynania dializy (mediana eGFR 5 ml/min/1,73 m2). Jednak blokada układu renina-angiotensyna była jedynym skutecznym lekiem u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek, implikowaną przez zmniejszenie albuminurii i udowodnioną w niektórych randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (RCT). Ponadto nie ma skutecznego leku dla pacjentów z normoalbuminurią, nefropatią cewkowo-śródmiąższową, hiperkaliemią lub ciśnieniem tętniczym <130/80 mmHg. Tak więc niezaspokojoną potrzebą pacjentów z zaawansowaną PChN jest brak skutecznych leków.

Ostatnio dwa duże badania RCT dotyczące nerek dotyczące inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2is), który został opracowany jako doustny lek przeciwhiperglikemiczny w cukrzycy typu 2 (T2DM), wykazały zmniejszenie złożonego wyniku nerkowego i prawdopodobnie śmiertelność w stadium 2 i 3 CKD (badania CREDENCE i DAPA-CKD). Analizy podgrup wykazują podobne zmniejszenie złożonego wyniku nerkowego u pacjentów z cukrzycą lub bez, albuminurią lub nadciśnieniem tętniczym. Zgodnie z wynikami poprzednich dużych badań sercowo-naczyniowych (CV), u pacjentów z eGFR 25-30 ml/min/1,73 m2 również sugerować obiecujące korzyści.

Poza tym, ze względu na wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe miażdżycy w zaawansowanej CKD, SGLT2 wykazuje zmniejszenie częstości poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w dużych RCT z wynikami sercowo-naczyniowymi w T2DM, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Biorąc również pod uwagę wysoką częstość występowania zespołu sercowo-nerkowego i przeciążenia płynami w zaawansowanej CKD, SGLT2 wykazuje zmniejszenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca (CHF) w dużych RCT z CHF, niezależnie od T2DM i niezależnie od zachowanej lub zmniejszonej frakcji wyrzutowej. Analiza u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73m2 sugerują podobną ochronę przed zdarzeniami miażdżycowymi i CHF.

Badanie zaawansowanej CKD jest trudne. Teoretycznie SGLT2i może zmniejszać hiperfiltrację w resztkowych kłębuszkach nerkowych w zaawansowanej CKD. Nasze wstępne dane wykazały pewną poprawę w niektórych typach zaawansowanej CKD po leczeniu SGLT2i. Jednak teoria „punktu bez powrotu” sugeruje, że leki mogą nie zmieniać naturalnej historii postępującego pogorszenia czynności nerek w zaawansowanej CKD. Pacjenci z zaawansowaną CKD mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane testowanego leku. Ogólnie rzecz biorąc, nasz zintegrowany program opieki nad PChN oparty na konferencji The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 na temat rokowania w stadium 4 i 5 CKD, który kładzie nacisk na monitorowanie diety, ciśnienia krwi, stanu nawodnienia i czynności serca, może być podstawą leczenia zaawansowanej CKD.

Dlatego celem niniejszego badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny (Forxiga®, AstraZeneca) w ograniczaniu progresji czynności nerek i powikłań PChN u pacjentów z PChN w stadium 4 i 5 objętych zintegrowaną opieką CKD oraz określenie celu podgrupy do przyszłego RCT.

Projekt badania Jest to prowadzone przez badaczy, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z zaślepionymi punktami końcowymi, które obejmie łącznie około 225 pacjentów z 3 ośrodków. Projekt badania przedstawiono na rycinie 1. Pacjenci z eGFR od 10 do 30 ml/min/1,73 m2 w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe będą kwalifikować się do badania przesiewowego. Uczestnicy muszą mieć co najmniej 3 pomiary eGFR w ciągu ostatniego roku i co najmniej 9 miesięcy między pierwszym a ostatnim pomiarem eGFR, aby obliczyć spadek eGFR. Pacjenci muszą być objęci programem opieki i edukacji przed schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) Ministerstwa Zdrowia i Opieki Społecznej Tajwanu przez 3 miesiące ze stabilną blokadą układu renina-angiotensyna, lekami przeciwnadciśnieniowymi, moczopędnymi i przeciwhiperglikemicznym. W 4-tygodniowej fazie przesiewowej zostanie przeprowadzony przegląd historii medycznej, echografia nerek, echografia serca i analiza bioimpedancji, aby zapewnić bezpieczeństwo leczenia badanym lekiem. Prowadzona będzie również edukacja w zakresie samokontroli ciśnienia krwi i cukru we krwi (w cukrzycy).

Zakwalifikowani uczestnicy przejdą do fazy badania podczas wizyty randomizacyjnej i zostaną losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do programu zintegrowanej opieki nad CKD + dapagliflozyna lub do programu zintegrowanej opieki nad CKD. W obu ramionach zintegrowany program opieki nad PChN obejmuje edukację w stadium 4 i 5 CKD, poradnictwo dietetyczne, bioimpedancję i pomiary sercowo-naczyniowe, które są bardziej intensywne niż program poprzedzający ESRD i będą wykonywane zgodnie z harmonogramem w tabeli 1, aby kontrolować przewodnienie w 0- 1 litr przez monitor składu ciała (BCM; Fresenius). W ramieniu z dapagliflozyną uczestnicy będą otrzymywać dapagliflozynę w dawce 5 mg przez 4 tygodnie. Zwiększenie dawki do 10 mg nastąpi między 5 a 12 tygodniem, jeśli spadek eGFR <20%. Zostanie przeprowadzona edukacja w zakresie bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny.

Pacjenci będą powracać do kliniki co 4 tygodnie w ciągu pierwszych 24 tygodni (intensywna obserwacja), a następnie co 8 tygodni (zwykła obserwacja). Oceny laboratoryjne, pomiary, przegląd jednoczesnego stosowania leków, gromadzenie informacji o zdarzeniach niepożądanych i określanie klinicznych punktów końcowych zostaną przeprowadzone zgodnie z harmonogramem przedstawionym w tabeli 1. Wszystkim pacjentom uda się osiągnąć docelowe wartości glikemii, ciśnienia krwi i lipidów zgodnie z wytycznymi. Pacjenci, którzy przedwcześnie przerwali przyjmowanie badanego leku, powinni nadal uczestniczyć we wszystkich kolejnych wizytach w ramach badania i być obserwowani do końca badania, który wyniesie 52 tygodnie.

Metody statystyczne Zestawy analiz: wszyscy pacjenci zrandomizowani w okresie leczenia zostaną włączeni do analizy zamiaru leczenia dla wyników pierwotnych, drugorzędowych i eksploracyjnych, niezależnie od przestrzegania przez nich protokołu i dalszego udziału w badaniu. Analiza per-protokół zostanie przeprowadzona na tych, które są zgodne w 80%. Ponieważ biomarkery można wykonać w podgrupie pacjentów, nie wszyscy randomizowani pacjenci zostaną włączeni do analizy pod kątem biomarkerów.

Określenie wielkości próby: Badanie ma na celu obserwację różnic nachylenia eGFR między 2 ramionami o 1 ml/min/1,73 m2/rok mieć 80% mocy uwzględniającej efekt leczenia przy użyciu dwustronnej alfa 5%. Łącznie w grupie badanej znajdzie się około 128 osób przy założeniach: (1) nachylenie eGFR w grupie kontrolnej: -4 ± 4 ml/min/1,73m2/rok, (2) Wskaźnik przedwczesnego przerwania leczenia: 5% rocznie, (3) Ogólna liczba utraconych z obserwacji 1% oraz (4) Czas trwania okresu rejestracji: 52 tygodnie.

Podstawowa analiza skuteczności: liniowy model efektu mieszanego zostanie dopasowany do eGFR jako zmienna zależna spadku eGFR. Porównanie spadku eGFR zostanie ocenione na podstawie różnicy spadku eGFR między 2 ramionami od 12 do 52 tygodni.

Wtórne analizy skuteczności: mieszane modele powtarzanych pomiarów zostaną przeprowadzone dla albuminurii/białkomoczu i profilu hemoglobiny/żelaza.

Cele eksploracyjne: Ryzyko incydentów sercowo-nerkowych zostanie ocenione za pomocą warstwowego konkurencyjnego modelu regresji ryzyka i warstw zdefiniowanych na podstawie wyjściowego eGFR, cukrzycy i zastosowania blokady układu renina-angiotensyna. Oszacowania współczynnika ryzyka i odpowiadającego mu 95% przedziału ufności zostaną wyprowadzone z modelu.

Analizy bezpieczeństwa: Pacjenci w zestawie analizy bezpieczeństwa zostaną uwzględnieni w mianownikach podsumowań zdarzeń niepożądanych, ekspozycji i danych dotyczących jednoczesnego stosowania leków.

Korekta krotności: Zamknięta procedura testowania zostanie wdrożona w celu kontrolowania ogólnego błędu typu I na poziomie 5% dla wcześniej określonej hierarchicznej kolejności pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych.