Дапаглифлозин и почечные суррогатные эффекты при далеко зашедшей хронической болезни почек (DAPA-advKD)

Преамбула Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) СКФ 30 мл/мин/1,73 м2 является клинической пороговой точкой, ниже которой прогрессирующая хроническая болезнь почек (ХБП) (стадия 4 и 5) связана со значительно повышенным риском смертности и кратное увеличение потребности в заместительной почечной терапии (ЗПТ). Врачам рекомендуется направлять пациентов к нефрологам, когда рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2. для многопрофильной помощи. Программа ухода за пациентами с ХБП на стадии 3b-5 до ТПН на Тайване в отношении модифицируемых факторов риска прогрессирования ХБП и для подготовки к ЗПТ показала улучшение клинических исходов.

«Расширенная» ХБП обычно рассматривалась как «додиализная» ХБП и иногда использовалась взаимозаменяемо, вероятно, из-за ограниченного времени лечения и ограниченного количества лекарств при прогрессирующей ХБП. Время лечения при 4-й стадии ХБП в нашей когорте (медиана выживаемости при ЗПТ или смертность) по-прежнему составляла 4,7 (межквартильный диапазон 2,1–8,7). лет при практике позднего начала диализа (медиана рСКФ 5 мл/мин/1,73 м2). Однако блокада ренин-ангиотензиновой системы была единственным эффективным препаратом у пациентов с поздними стадиями ХБП, обусловленным снижением альбуминурии и доказанным снижением частоты почечных исходов только в некоторых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Кроме того, не существует эффективного лекарства для пациентов с нормоальбуминурией, тубулоинтерстициальной нефропатией, гиперкалиемией или артериальным давлением <130/80 мм рт.ст. Таким образом, неудовлетворенной потребностью пациентов с ХБП на поздних стадиях является отсутствие эффективных лекарств.

Недавно два крупных РКИ почечных исходов ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2is), которые были разработаны в качестве перорального антигипергликемического средства для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2), показывают снижение почечного комбинированного исхода и, вероятно, смертность при ХБП 2 и 3 стадии (исследования CREDENCE и DAPA-CKD). Анализы в подгруппах показывают аналогичное снижение почечного комбинированного исхода у пациентов с диабетом, альбуминурией или высоким кровяным давлением или без них. В соответствии с предыдущими крупными исследованиями сердечно-сосудистых исходов, у пациентов с рСКФ 25–30 мл/мин/1,73 м2 также предполагают многообещающие преимущества.

Кроме того, ввиду высокого сердечно-сосудистого риска атеросклероза при поздних стадиях ХБП SGLT2 показывает снижение серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в крупных РКИ сердечно-сосудистых исходов при СД2, особенно у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Также, принимая во внимание высокую частоту кардиоренального синдрома и перегрузки жидкостью при поздних стадиях ХБП, SGLT2 показывает снижение случаев застойной сердечной недостаточности (ЗСН) в крупных РКИ с ХСН, независимо от СД2 и независимо от сохраненной или сниженной фракции выброса. Анализ у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 предполагают аналогичную защиту от атеросклеротических явлений и ЗСН.

Изучение прогрессирующей ХБП затруднено. Теоретически SGLT2i может снижать гиперфильтрацию в остаточных клубочках при прогрессирующей ХБП. Наши предварительные данные показали некоторые улучшения в некоторых типах прогрессирующей ХБП после лечения SGLT2i. Однако теория «точки невозврата» предполагает, что лекарства не могут изменить естественное течение прогрессирующего ухудшения почечной функции при прогрессирующей ХБП. Субъекты с прогрессирующей ХБП могут подвергаться более высокому риску побочных эффектов тестируемого лекарства. В целом, наша комплексная программа лечения ХБП, основанная на материалах конференции The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 г., посвященной прогнозу ХБП 4 и 5 стадии, в которой особое внимание уделяется мониторингу диеты, артериального давления, состояния жидкости и сердечной функции, может быть основой лечения поздних стадий ХБП.

Таким образом, цель настоящего исследования — оценить эффективность и безопасность дапаглифлозина (Форксига®, АстраЗенека) в снижении прогрессирования функции почек и осложнений ХБП у пациентов с ХБП 4 и 5 стадий при комплексной терапии ХБП и определить целевые подгруппы для будущих РКИ.

Дизайн исследования Это открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование с слепой конечной точкой под руководством исследователя, в котором примут участие примерно 225 субъектов из 3 центров. Дизайн исследования показан на рисунке 1. Субъекты с рСКФ от 10 до 30 мл/мин/1,73 м2 в течение 6 месяцев до скрининга будут иметь право на скрининг. Субъекты должны иметь не менее 3 измерений рСКФ за предыдущий 1 год и не менее 9 месяцев между первым и последним измерениями рСКФ для расчета снижения рСКФ. Субъекты должны находиться в программе ухода и обучения Министерства здравоохранения и социального обеспечения Тайваня на предтерминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) в течение 3 месяцев со стабильной блокадой ренин-ангиотензиновой системы, антигипертензивной, диуретической и антигипергликемической терапией. На 4-недельном этапе скрининга будет проведен обзор истории болезни, эхография почек, эхография сердца и анализ биоимпеданса, чтобы гарантировать безопасность лечения исследуемым лекарственным средством. Также будет проведено обучение по самоконтролю артериального давления и уровня сахара в крови (при диабете).

Квалифицированные субъекты войдут в фазу исследования во время визита для рандомизации и будут рандомизированы 2:1 либо для интегрированной программы лечения ХБП + дапаглифлозин, либо для интегрированной программы лечения ХБП. В обеих группах интегрированная программа лечения ХБП включает в себя обучение пациентов с ХБП 4 и 5 стадии, консультирование по вопросам диеты, измерения биоимпеданса и сердечно-сосудистых заболеваний, что является более интенсивным, чем программа до ТПН, и будет выполняться в соответствии с графиком, указанным в таблице 1, для контроля гипергидратации в 0–5 лет. 1 литр по анализу состава тела (BCM; Fresenius). В группе дапаглифлозина субъекты будут получать дапаглифлозин 5 мг в течение 4 недель. Повышение дозировки до 10 мг проводят между 5 и 12 неделями, если снижение рСКФ <20%. Будет проведено обучение по безопасности дапаглифлозина.

Субъекты будут возвращаться в клинику каждые 4 недели в течение первых 24 недель (интенсивный мониторинг) и после этого возвращаться в клинику каждые 8 ​​недель (обычный мониторинг). Лабораторные оценки, измерения, обзор сопутствующего лечения, сбор данных о нежелательных явлениях и определение клинических конечных точек будут проводиться в соответствии с графиком, указанным в таблице 1. Всем субъектам удастся достичь своих целей по гликемическому индексу, артериальному давлению и липидам в соответствии с рекомендациями. Субъекты, которые досрочно прекращают прием исследуемого препарата, должны продолжать посещать все последующие визиты в рамках исследования и находиться под наблюдением до конца исследования, который составит 52 недели.

Статистические методы Наборы для анализа: все пациенты, рандомизированные в период лечения, будут включены в анализ намерения лечиться для первичного, вторичного и исследовательского исхода независимо от их приверженности протоколу и продолжения участия в исследовании. Анализ по протоколу будет проводиться на тех, которые соответствуют требованиям на 80%. Поскольку биомаркеры могут быть определены у части пациентов, не все рандомизированные пациенты будут включены в анализ биомаркеров.

Определение размера выборки: исследование направлено на наблюдение различий наклона рСКФ между двумя группами на 1 мл/мин/1,73 м2/год. иметь 80% мощности с учетом эффекта лечения с использованием двусторонней альфы 5%. Всего в исследовательской группе будет примерно 128 субъектов, исходя из следующих предположений: (1) наклон рСКФ в контрольной группе: -4 ± 4 мл/мин/1,73 м2/год, (2) уровень преждевременного прекращения лечения: 5% в год, (3) общая потеря для наблюдения 1% и (4) продолжительность периода регистрации: 52 недели.

Первичный анализ эффективности: линейная модель смешанного эффекта будет адаптирована к рСКФ в качестве зависимой переменной для снижения рСКФ. Сравнение снижения рСКФ будет оцениваться по разнице снижения рСКФ между 2 группами в период с 12 по 52 неделю.

Вторичный анализ эффективности: смешанные модели повторных измерений будут выполняться для профиля альбуминурии/протеинурии и гемоглобина/железа.

Исследовательские цели: риск кардиоренальных событий будет оцениваться с помощью стратифицированной модели регрессии конкурирующего риска и страт, определяемых исходной рСКФ, диабетом и применением блокады ренин-ангиотензиновой системы. Оценки отношения рисков и соответствующий 95% доверительный интервал будут получены из модели.

Анализы безопасности: Субъекты в наборе для анализа безопасности будут включены в знаменатели сводных данных о нежелательных явлениях, воздействии и сопутствующем лечении.

Корректировка множественности: будет реализована закрытая процедура тестирования, чтобы контролировать общую ошибку типа I на уровне 5% для заранее заданного иерархического порядка первичных и вторичных конечных точек.