A dapagliflozin és a vese-helyettesítő eredmények előrehaladott krónikus vesebetegségben (DAPA-advKD)

Preambulum Becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) Az eGFR 30 ml/perc/1,73 m2 klinikai töréspont, amely alatt az előrehaladott krónikus vesebetegség (CKD) (4. és 5. stádium) jelentősen megnövekedett halálozási kockázattal és 50-50 a vesepótló terápia (RRT) szükségessége többszörösére nőtt. Az orvosok azt javasolják, hogy nefrológushoz irányítsák a betegeket, ha az eGFR <30 ml/perc/1,73 m2 multidiszciplináris ellátáshoz. A tajvani CKD 3b-5 stádiumú betegek ESRD előtti gondozási programja a CKD progressziójának módosítható kockázati tényezőire és az RRT előkészítésére javította a klinikai eredményeket.

Az „fejlett” CKD-t általában „dialízis előtti” CKD-nek tekintették, és néha felváltva használták, valószínűleg a korlátozott kezelési idő és a korlátozott gyógyszerek miatt az előrehaladott CKD-ben. A kezelés ideje a CKD 4. stádiumában a mi kohorszunkban (az RRT medián túlélése vagy mortalitás) még mindig 4,7 volt (interkvartilis tartomány 2,1-8,7). éve a késői dialízis-kezdeményezés gyakorlata alatt (medián eGFR 5 ml/perc/1,73m2). Azonban a renin-angiotenzin rendszer blokádja volt az egyetlen hatékony gyógyszer az előrehaladott CKD-ben szenvedő betegeknél, ami az albuminuria csökkenésével járt, és csak néhány randomizált kontrollált vizsgálatban (RCT) bizonyult a vese kimenetelének csökkentésére. Továbbá nincs hatékony gyógyszer a normoalbuminuria, tubulointerstitialis nephropathia, hyperkalaemia vagy 130/80 Hgmm alatti vérnyomás esetén. Így az előrehaladott CKD betegek kielégítetlen szükséglete a hatékony gyógyszeres kezelés hiánya.

A közelmúltban a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) orális antihiperglikémiás szereként kifejlesztett nátrium-glükóz társtranszporter 2-gátlók (SGLT2is) két nagy vese kimenetelű RCT-je a vese összetett kimenetelének csökkenését mutatja, és valószínűleg mortalitás a CKD 2. és 3. stádiumában (CREDENCE és DAPA-CKD vizsgálatok). Az alcsoport-elemzések hasonló csökkenést mutatnak a vese összetett kimenetelében cukorbetegségben, albuminuriában vagy magas vérnyomásban szenvedő vagy nem szenvedő betegeknél. A korábbi nagy kardiovaszkuláris (CV) kimenetelű vizsgálatokkal összhangban 25-30 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékkel rendelkező betegek ígéretes előnyöket is sugallnak.

Ezen túlmenően, tekintettel az előrehaladott CKD esetén fennálló magas atheroscleroticus CV-kockázatra, az SGLT2 csökkenti a súlyos kardiovaszkuláris eseményeket a nagy CV kimenetelű RCT-kben T2DM-ben, különösen a magas CV kockázatú betegeknél. Figyelembe véve a kardiorenális szindróma és a folyadéktúlterhelés magas előfordulását az előrehaladott CKD-ben, az SGLT2 csökkenti a pangásos szívelégtelenség (CHF) eseményt nagy CHF RCT-kben, függetlenül a T2DM-től és függetlenül a megőrzött vagy csökkent ejekciós frakciótól. Elemzés olyan betegeknél, akiknél az eGFR <30 ml/perc/1,73 m2 hasonló védelmet javasol ateroszklerotikus és CHF események esetén.

Az előrehaladott CKD tanulmányozása nehéz. Elméletileg az SGLT2i csökkentheti a hiperfiltrációt a maradék glomerulusokban előrehaladott CKD-ben. Előzetes adataink némi javulást mutattak az előrehaladott CKD bizonyos típusaiban az SGLT2i kezelést követően. A "Point of no return" elmélet azonban azt sugallja, hogy a gyógyszeres kezelés nem változtathatja meg a vesefunkció progresszív romlásának természetes történetét előrehaladott CKD esetén. Az előrehaladott CKD-ben szenvedő betegeknél nagyobb a kockázata a vizsgált gyógyszer mellékhatásainak. Összességében elmondható, hogy a vesebetegség: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 konferencián alapuló, a CKD 4. és 5. stádiumának prognózisával foglalkozó integrált CKD-ellátási programunk, amely az étrend, a vérnyomás, a folyadékállapot és a szívműködés monitorozására helyezi a hangsúlyt. az előrehaladott CKD kezelésének alapja.

Ezért ennek a vizsgálatnak a célja a dapagliflozin (Forxiga®, AstraZeneca) hatékonyságának és biztonságosságának felmérése a vesefunkció progressziójának és a CKD szövődményeinek csökkentésében a 4. és 5. stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknél az integrált CKD-ellátásban, valamint a célpont meghatározása. alcsoportok a jövőbeli RCT számára.

A vizsgálat felépítése Ez egy vizsgáló által vezetett, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú, többközpontú vizsgálat, amely összesen körülbelül 225 alanyt fog magában foglalni 3 helyszínről. A vizsgálati terv az 1. ábrán látható. 10-30 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékkel rendelkező alanyok a szűrést megelőző 6 hónapon belül jogosult lesz szűrésre. Az eGFR-csökkenés kiszámításához az alanyoknak legalább 3 eGFR-mérést kell végezniük az előző 1 évben, és legalább 9 hónapnak kell telniük az első és az utolsó eGFR-mérés között. Az alanyoknak 3 hónapig részt kell venniük a tajvani Egészségügyi és Jóléti Minisztérium pre-end-stádiumú vesebetegség (ESRD) gondozási és oktatási programjában, stabil renin-angiotenzin rendszer blokáddal, vérnyomáscsökkentővel, vizelethajtóval és antihiperglikémiás terápiával. A 4 hetes szűrési szakaszban a kórelőzmény áttekintése, a vese echográfia, a szív echográfia és a bioimpedancia analízise történik a vizsgálati gyógyszeres kezelés biztonságosságának biztosítása érdekében. A vérnyomás és a vércukorszint önellenőrzésére (cukorbetegség esetén) oktatást is végeznek.

A minősített alanyok a randomizációs vizit alkalmával belépnek a vizsgálati fázisba, és 2:1 arányban randomizálják őket az integrált CKD-gondozási program + dapagliflozin vagy az integrált CKD-gondozási programba. Mindkét karon az integrált CKD gondozási program tartalmazza a CKD 4. és 5. stádiumú oktatását, diétás tanácsadást, bioimpedancia és kardiovaszkuláris méréseket, amelyek intenzívebbek, mint az ESRD előtti program, és az 1. táblázatban foglaltak szerint kerül sor a túlhidratáció szabályozására 0-nál. 1 liter testösszetétel monitorral (BCM; Fresenius). A dapagliflozin karon az alanyok 5 mg dapagliflozint kapnak 4 héten keresztül. Ha az eGFR csökkenése <20% alá esik, az 5-12. hét között 10 mg-ra emelhető. A dapagliflozin gyógyszerbiztonsági oktatására kerül sor.

Az alanyok az első 24 hétben 4 hetente térnek vissza a klinikára (intenzív monitorozás), majd ezt követően 8 hetente (rendszeres monitorozás). A laboratóriumi értékeléseket, méréseket, a gyógyszeres kezelés egyidejű felülvizsgálatát, a nemkívánatos események összegyűjtését és a klinikai végpontok meghatározását az 1. táblázatban foglaltak szerint kell elvégezni. Minden alanynak sikerül elérnie glikémiás, vérnyomás- és lipidszintű céljait az irányelvek szerint. Azoknak az alanyoknak, akik idő előtt abbahagyják a vizsgálati gyógyszeres kezelést, továbbra is részt kell venniük minden további vizsgálati látogatáson, és követniük kell őket a vizsgálat végéig, amely 52 hétig tart.

Statisztikai módszerek Elemzési sorozatok: A kezelési időszakban randomizált összes beteget be kell vonni a kezelési szándék elemzésébe az elsődleges, másodlagos és feltáró eredmények tekintetében, függetlenül attól, hogy a protokollt betartják-e és a vizsgálatban továbbra is részt vesznek. A protokollonkénti elemzés azokon történik, amelyek 80%-ban megfelelnek. Mivel a biomarkereket a betegek egy részében lehet elvégezni, nem minden randomizált beteg kerül bele a biomarker elemzésébe.

A minta méretének meghatározása: A vizsgálat célja, hogy megfigyelje az eGFR meredekségének 1 ml/perc/1,73 m2/év különbségét 2 kar között. hogy 80%-os teljesítmény legyen, ami figyelembe veszi a kétoldali 5%-os alfa-kezelés hatását. Összesen körülbelül 128 alany lesz a vizsgálati csoportban a következő feltételezések alapján: (1) eGFR meredekség a kontrollcsoportban: -4 ± 4 ml/perc/1,73 m2/év, (2) A kezelés idő előtti abbahagyásának aránya: évi 5%, (3) a nyomon követés miatti összes veszteség 1%, és (4) A beiratkozási időszak időtartama: 52 hét.

Elsődleges hatékonysági elemzés: Egy lineáris vegyes hatású modellt illesztünk az eGFR-re, mint az eGFR csökkenésének függő változójára. Az eGFR-csökkenés összehasonlítását a két kar eGFR-csökkenésének különbsége alapján értékeljük, 12 és 52 hét között.

Másodlagos hatékonysági elemzések: Az albuminuria/proteinuria és a hemoglobin/vas profil tekintetében az ismételt mérések vegyes modelljeit kell elvégezni.

Feltáró célok: A kardiorenális események kockázatát egy rétegzett, versengő kockázati regressziós modell és az alapvonal eGFR, a cukorbetegség és a renin-angiotenzin rendszer blokádja által meghatározott rétegek segítségével értékelik. A kockázati arány becslései és a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallum a modellből származnak.

Biztonsági elemzések: A biztonsági elemzési készletben szereplő alanyok szerepelnek a nevezőkben a nemkívánatos események, az expozíció és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres adatok összegzésében.

Többszörös kiigazítás: Az elsődleges és másodlagos végpontok előre meghatározott hierarchikus sorrendjében egy zárt tesztelési eljárást hajtanak végre az általános I. típusú hiba 5%-os szabályozására.