Dapagliflozina y resultados sustitutos renales en la enfermedad renal crónica avanzada (DAPA-advKD)

Preámbulo Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) La TFGe de 30 ml/min/1,73 m2 es un punto de corte clínico, por debajo del cual la enfermedad renal crónica (ERC) avanzada (etapas 4 y 5) se asocia con un riesgo significativamente mayor de mortalidad y un 50- veces mayor necesidad de terapia de reemplazo renal (TRS). Se sugiere a los médicos derivar a los pacientes a los nefrólogos cuando la TFGe <30 ml/min/1,73 m2 para la atención multidisciplinar. El programa de atención previa a la ESRD de pacientes con ERC en etapa 3b-5 en Taiwán para factores de riesgo modificables de progresión de la ERC y para la preparación de TRS ha demostrado mejorar los resultados clínicos.

La ERC "avanzada" generalmente se consideraba como ERC "prediálisis" y, a veces, se usaba indistintamente, probablemente debido al tiempo limitado de tratamiento y medicamentos limitados en la ERC avanzada. El tiempo de tratamiento en ERC estadio 4 en nuestra cohorte (mediana de supervivencia de TRS o mortalidad) seguía siendo de hasta 4,7 (rango intercuartílico 2,1-8,7) años bajo la práctica de inicio tardío de diálisis (mediana de FGe 5 ml/min/1,73 m2). Sin embargo, el bloqueo del sistema renina-angiotensina fue el único medicamento eficaz en pacientes con ERC avanzada, implicado en la reducción de la albuminuria y probado para la reducción del resultado renal solo en algunos ensayos controlados aleatorios (ECA). Además, no existe un medicamento eficaz para pacientes con normoalbuminuria, nefropatía tubulointersticial, hiperpotasemia o presión arterial <130/80 mmHg. Por tanto, la necesidad insatisfecha en pacientes con ERC avanzada es la falta de medicación eficaz.

Recientemente, dos grandes ECA de resultados renales de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2is), que se ha desarrollado como un agente antihiperglucémico oral para la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), muestran una reducción del resultado renal compuesto y probablemente de mortalidad en ERC estadio 2 y 3 (ensayos CREDENCE y DAPA-CKD). Los análisis de subgrupos muestran una reducción similar del resultado compuesto renal en pacientes con o sin diabetes, albuminuria o presión arterial alta. En consonancia con los grandes ensayos previos de resultados cardiovasculares (CV), los pacientes con eGFR de 25-30 ml/min/1,73 m2 también sugieren beneficios prometedores.

Además, en vista del alto riesgo CV aterosclerótico en la ERC avanzada, SGLT2is muestra una reducción del evento cardiovascular adverso mayor en ECA grandes de resultados CV en DM2, especialmente en pacientes con alto riesgo CV. Además, teniendo en cuenta la alta incidencia del síndrome cardiorrenal y la sobrecarga de líquidos en la ERC avanzada, los SGLT2is muestran una reducción del evento de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en ECA amplios sobre ICC, independientemente de la DM2 y de la fracción de eyección conservada o reducida. Análisis en pacientes con FGe < 30 mL/min/1,73m2 sugieren una protección similar para eventos ateroscleróticos y CHF.

El estudio de la ERC avanzada es difícil. En teoría, SGLT2i podría disminuir la hiperfiltración en los glomérulos residuales en la ERC avanzada. Nuestros datos preliminares mostraron algunas mejoras en ciertos tipos de ERC avanzada después del tratamiento con SGLT2i. Sin embargo, una teoría del "punto de no retorno" sugiere que la medicación puede no alterar la evolución natural del deterioro progresivo de la función renal en la ERC avanzada. Los sujetos con ERC avanzada pueden tener un mayor riesgo de sufrir efectos adversos del medicamento que se está probando. En general, nuestro programa integrado de atención de la ERC basado en la conferencia The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 sobre el pronóstico de la ERC en estadios 4 y 5, que hace hincapié en el control de la dieta, la presión arterial, el estado de los líquidos y la función cardíaca, podría ser la base del tratamiento en la ERC avanzada.

Por lo tanto, el objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de dapagliflozina (Forxiga®, AstraZeneca) para reducir la progresión de la función renal y las complicaciones de la ERC en pacientes con ERC en estadio 4 y 5 bajo el cuidado integrado de la ERC y descubrir el objetivo. subgrupos para futuros ECA.

Diseño del estudio Este es un estudio multicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta, de criterio de valoración ciego, dirigido por un investigador, que incluirá un total de aproximadamente 225 sujetos de 3 sitios. El diseño del estudio se muestra en la Figura 1. Sujetos con una eGFR de 10 a 30 ml/min/1,73 m2 dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación serán elegibles para la evaluación. Los sujetos deben tener al menos 3 mediciones de eGFR en el año anterior y al menos 9 meses entre la primera y la última medición de eGFR para calcular la disminución de eGFR. Los sujetos deben estar en el programa de atención y educación de la enfermedad renal en etapa preterminal (ESRD) del Ministerio de Salud y Bienestar de Taiwán durante 3 meses con bloqueo estable del sistema renina-angiotensina, antihipertensivo, diuréticos y terapia antihiperglucémica. En la fase de selección de 4 semanas, se realizará una revisión del historial médico, la ecografía renal, la ecografía cardíaca y el análisis de bioimpedancia para garantizar la seguridad del tratamiento con el fármaco del estudio. También se realizará educación para el autocontrol de la presión arterial y el azúcar en la sangre (en diabetes).

Los sujetos calificados ingresarán a la fase de estudio en la visita de aleatorización y serán aleatorizados 2:1 al programa de atención integrada de la ERC + dapagliflozina o al programa de atención integrada de la ERC. En ambos brazos, el programa integrado de atención de la ERC incluye educación sobre la ERC en etapa 4 y 5, asesoramiento dietético, bioimpedancia y mediciones cardiovasculares, que es más intensiva que el programa previo a la ESRD, se realizará según lo programado en la tabla 1 para controlar la sobrehidratación en 0- 1 litro por monitor de composición corporal (BCM; Fresenius). En el brazo de dapagliflozina, los sujetos recibirán dapagliflozina 5 mg durante 4 semanas. La titulación a 10 mg se realizará entre las semanas 5 y 12, si la TFGe desciende <20 %. Se realizará educación sobre la seguridad de los medicamentos de dapagliflozina.

Los sujetos regresarán a la clínica cada 4 semanas durante las primeras 24 semanas (monitorización intensiva) y volverán a la clínica cada 8 semanas a partir de entonces (monitorización regular). Las evaluaciones de laboratorio, las mediciones, la revisión de la medicación concomitante, la recopilación de eventos adversos y la determinación de los criterios de valoración clínicos se realizarán según lo programado en la tabla 1. Se manejará a todos los sujetos para que alcancen sus objetivos de glucemia, presión arterial y lípidos de acuerdo con las pautas. Los sujetos que suspendan prematuramente la medicación del estudio deben seguir asistiendo a todas las visitas posteriores del estudio y recibir un seguimiento hasta el final del ensayo, que será de 52 semanas.

Métodos estadísticos Conjuntos de análisis: todos los pacientes aleatorizados en el período de tratamiento se incluirán en el análisis por intención de tratar para el resultado primario, secundario y exploratorio independientemente de su adherencia al protocolo y su participación continua en el estudio. El análisis por protocolo se realizará en aquellos que cumplan en un 80 %. Debido a que los biomarcadores se pueden realizar en un subconjunto de pacientes, no todos los pacientes aleatorizados se incluirán en el análisis de biomarcadores.

Determinación del tamaño de la muestra: el estudio tiene como objetivo observar las diferencias de la pendiente de eGFR entre 2 brazos en 1 ml/min/1,73 m2/año tener una potencia del 80 % que explique el efecto del tratamiento utilizando un alfa bilateral del 5 %. Un total de aproximadamente 128 sujetos estarán en el grupo de estudio según las suposiciones: (1) pendiente de eGFR en el grupo de control: -4 ± 4 ml/min/1,73 m2/año, (2) Tasa de interrupción prematura del tratamiento: 5 % por año, (3) Pérdidas totales durante el seguimiento 1 % y (4) Duración del período de inscripción: 52 semanas.

Análisis de eficacia principal: se ajustará un modelo lineal de efectos mixtos a la TFGe como variable dependiente para la disminución de la TFGe. La comparación de la disminución de eGFR se evaluará por la diferencia de la disminución de eGFR entre 2 brazos de 12 a 52 semanas.

Análisis secundarios de eficacia: Se realizarán modelos mixtos de medidas repetidas para el perfil de albuminuria/proteinuria y hemoglobina/hierro.

Objetivos exploratorios: el riesgo de eventos cardiorrenales se evaluará mediante un modelo de regresión de riesgo competitivo estratificado y estratos definidos por eGFR basal, diabetes y uso de bloqueo del sistema renina-angiotensina. Las estimaciones de la razón de riesgo y el correspondiente intervalo de confianza del 95 % se derivarán del modelo.

Análisis de seguridad: Los sujetos en el conjunto de análisis de seguridad se incluirán en los denominadores de los resúmenes de eventos adversos, exposición y datos de medicación concomitante.

Ajuste de multiplicidad: se implementará un procedimiento de prueba cerrado para controlar el error de tipo I general al 5 % para un orden jerárquico preespecificado de los criterios de valoración primarios y secundarios.