Dapagliflotsiini ja munuaiskorvikkeet pitkälle edenneessä kroonisessa munuaissairaudessa (DAPA-advKD)

Johdanto Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) eGFR 30 ml/min/1,73 m2 on kliininen raja, jonka alapuolella edennyt krooninen munuaissairaus (vaiheet 4 ja 5) liittyy merkittävästi lisääntyneeseen kuolleisuusriskiin ja 50- kertaiseksi lisääntynyt munuaiskorvaushoidon tarve. Lääkäreitä suositellaan lähettämään potilaat nefrologille, kun eGFR <30 ml/min/1,73 m2 monitieteiseen hoitoon. Taiwanissa CKD-vaiheen 3b-5 potilaiden hoito-ohjelma ennen ESRD:tä kroonisen taudin etenemisen modifioitavien riskitekijöiden ja aktiivihoidon valmistelun osalta on osoittanut parantavan kliinisiä tuloksia.

"Kehittynyttä" CKD:tä pidettiin yleensä "predialyysin" CKD:nä ja joskus sitä käytettiin vaihtokelpoisena, luultavasti johtuen pitkälle edenneen CKD:n rajallisesta hoitoajasta ja rajallisista lääkkeistä. Hoitoaika CKD-vaiheen 4:ssä kohortissamme (aktiivihoidon eloonjäämisen mediaani tai kuolleisuus) oli edelleen jopa 4,7 (kvartiiliväli 2,1-8,7). Myöhäisen dialyysin aloituksen (mediaani eGFR 5 ml/min/1,73 m2) aikana. Reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaus oli kuitenkin ainoa tehokas lääkitys potilailla, joilla oli pitkälle edennyt krooninen munuaistauti, mikä osoitti albuminurian vähentymisen, ja se osoittautui vähentävän munuaistulosta vain joissakin satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (RCT). Lisäksi ei ole tehokasta lääkitystä potilaille, joilla on normoalbuminuria, tubulointerstitiaalinen nefropatia, hyperkalemia tai verenpaine <130/80 mmHg. Siten pitkälle edenneiden CKD-potilaiden tyydyttämätön tarve on tehokkaan lääkityksen puute.

Äskettäin kaksi suurta munuaistulosta, joissa natrium-glukoosi-kokuljettaja 2:n estäjät (SGLT2is), jotka on kehitetty suun kautta otettavaksi antihyperglykeemiseksi lääkkeeksi tyypin 2 diabeteksen (T2DM) hoitoon, osoittavat munuaisten yhdistetyn lopputuloksen vähenemistä ja luultavasti kuolleisuus CKD-vaiheessa 2 ja 3 (CREDENCE- ja DAPA-CKD-tutkimukset). Alaryhmäanalyysit osoittavat samankaltaisen munuaisyhdistelmätuloksen vähenemisen potilailla, joilla on diabetes, albuminuria tai korkea verenpaine tai ei niitä. Aiempien suurten kardiovaskulaaristen (CV) tulostutkimusten mukaisesti potilaiden eGFR 25-30 ml/min/1,73 m2 ehdottaa myös lupaavia etuja.

Lisäksi, kun otetaan huomioon pitkälle edenneen CKD:n korkea ateroskleroottinen CV-riski, SGLT2:t osoittavat suurten haitallisten kardiovaskulaaristen tapahtumien vähenemistä suurissa CV-tulosten RCT:issä T2DM:ssä, erityisesti potilailla, joilla on korkea CV-riski. Ottaen huomioon myös kardiorenaalisen oireyhtymän ja nesteen ylikuormituksen suuren esiintyvyyden pitkälle edenneessä kroonisessa munuaistaudissa, SGLT2:t osoittavat kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan (CHF) vähenemistä suurissa sydämen vajaatoiminnassa T2DM:stä riippumatta ja riippumatta säilyneestä tai vähentyneestä ejektiofraktiosta. Analyysi potilailla, joiden eGFR <30 ml/min/1,73 m2 ehdottaa samanlaista suojaa ateroskleroottisille ja CHF-tapahtumille.

Pitkälle edenneen CKD:n opiskelu on vaikeaa. Teoriassa SGLT2i voisi vähentää hyperfiltraatiota jäännösglomeruluksissa pitkälle edenneessä CKD:ssä. Alustavat tietomme osoittivat parannuksia tietyntyyppisissä pitkälle edenneissä CKD:ssä SGLT2i-hoidon jälkeen. "Point of no return" -teoria kuitenkin viittaa siihen, että lääkitys ei välttämättä muuta munuaisten toiminnan progressiivisen heikkenemisen luonnollista historiaa pitkälle edenneessä kroonisessa munuaistaudissa. Koehenkilöillä, joilla on pitkälle edennyt CKD, voi olla suurempi riski testattavan lääkkeen haittavaikutuksista. Kaiken kaikkiaan integroitu CKD-hoito-ohjelmamme, joka perustuu The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 -konferenssiin CKD-vaiheen 4 ja 5 ennusteesta, jossa painotetaan ruokavalion, verenpaineen, nestetilan ja sydämen toiminnan seurantaa, voisi olla edenneen CKD:n hoidon perusta.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on siis arvioida dapagliflotsiinin (Forxiga®, AstraZeneca) tehoa ja turvallisuutta munuaisten toiminnan etenemisen ja kroonisen munuaistautien komplikaatioiden vähentämisessä potilailla, joilla on kroonisen taudin vaiheet 4 ja 5 integroidun kroonisen munuaisen hoidon yhteydessä sekä selvittää tavoite. alaryhmiä tulevaa RCT:tä varten.

Tutkimussuunnitelma Tämä on tutkijan johtama, satunnaistettu, avoin, sokkoutettu päätepisteen monikeskustutkimus, johon osallistuu yhteensä noin 225 henkilöä 3 paikasta. Tutkimussuunnitelma on esitetty kuvassa 1. Kohteet, joiden eGFR on 10-30 ml/min/1,73 m2 seulontaa edeltävien 6 kuukauden aikana on oikeutettu seulontaan. Koehenkilöillä on oltava vähintään 3 eGFR-mittausta edellisen 1 vuoden aikana ja vähintään 9 kuukautta ensimmäisen ja viimeisen eGFR-mittauksen välillä eGFR:n laskun laskemiseksi. Koehenkilöiden on oltava Taiwanin terveys- ja hyvinvointiministeriön esivaiheen munuaissairauden (ESRD) hoito- ja koulutusohjelmassa kolmen kuukauden ajan, ja he saavat vakaan reniini-angiotensiinijärjestelmän salpauksen, verenpainelääkettä, diureetteja ja antihyperglykeemistä hoitoa. 4 viikon seulontavaiheessa tehdään sairaushistorian katsaus, munuaisten kaikututkimus, sydämen kaikututkimus ja bioimpedanssianalyysi tutkimuslääkehoidon turvallisuuden varmistamiseksi. Myös verenpaineen ja verensokerin (diabeteksen) itseseurantakoulutusta järjestetään.

Pätevät koehenkilöt siirtyvät tutkimusvaiheeseen satunnaistamiskäynnillä ja satunnaistetaan 2:1 joko integroituun CKD-hoito-ohjelmaan + dapagliflotsiiniin tai integroituun CKD-hoito-ohjelmaan. Molemmissa käsissä integroitu CKD-hoito-ohjelma sisältää CKD-vaiheen 4 ja 5 koulutusta, ruokavalioneuvontaa, bioimpedanssia ja sydän- ja verisuonimittauksia, jotka ovat intensiivisempiä kuin ESRD-ohjelmaa edeltävä ohjelma, ja ne tehdään taulukon 1 aikataulun mukaisesti ylihydraation hallitsemiseksi 0-pisteessä. 1 litra kehonkoostumusmittarilla (BCM; Fresenius). Dapagliflotsiinihaarassa koehenkilöt saavat 5 mg dapagliflotsiinia 4 viikon ajan. Nostaminen 10 mg:aan tehdään 5–12 viikon välillä, jos eGFR:n lasku <20 %. Dapagliflotsiinin lääketurvallisuutta koskeva koulutus järjestetään.

Koehenkilöt palaavat klinikalle 4 viikon välein ensimmäisten 24 viikon aikana (intensiivinen seuranta) ja sen jälkeen 8 viikon välein (tavallinen valvonta). Laboratorioarvioinnit, mittaukset, samanaikainen lääkitystarkistus, haittatapahtumien kerääminen ja kliinisten päätepisteiden määrittäminen tehdään taulukon 1 mukaisesti. Kaikki koehenkilöt onnistuvat saavuttamaan glykeemiset, verenpaine- ja lipiditavoitteensa ohjeiden mukaisesti. Tutkittavien, jotka lopettavat tutkimuslääkityksen ennenaikaisesti, tulee jatkaa osallistumista kaikille myöhemmille tutkimuskäynneille, ja heitä on seurattava kokeen loppuun asti, joka on 52 viikkoa.

Tilastolliset menetelmät Analyysisarjat: Kaikki hoitojakson aikana satunnaistetut potilaat sisällytetään primaarisen, sekundaarisen ja tutkivan tuloksen hoitotarkoituksen analyysiin riippumatta heidän protokollan noudattamisesta ja jatkuvasta osallistumisestaan ​​tutkimukseen. Protokollakohtainen analyysi tehdään niistä, jotka ovat 80-prosenttisesti yhteensopivia. Koska biomarkkereita voidaan tehdä potilaiden alajoukolle, kaikkia satunnaistettuja potilaita ei oteta mukaan biomarkkerin analyysiin.

Näytteen koon määritys: Tutkimuksen tavoitteena on tarkkailla eGFR-kaltevuuden eroja 2 haaran välillä 1 ml/min/1,73 m2/v saada 80 % tehoa, mikä vastaa hoidon vaikutuksesta käyttämällä kaksipuolista 5 % alfaa. Tutkimusryhmään kuuluu yhteensä noin 128 koehenkilöä seuraavien oletusten perusteella: (1) eGFR-kaltevuus kontrolliryhmässä: -4 ± 4 ml/min/1,73 m2/v, (2) Hoidon ennenaikaisen keskeyttämisen osuus: 5 % vuodessa, (3) Kaiken kaikkiaan seuranta-ajan menetys 1 % ja (4) Ilmoittautumisjakson kesto: 52 viikkoa.

Ensisijainen tehokkuusanalyysi: Lineaarinen sekavaikutelmamalli sovitetaan eGFR:ään riippuvaiseksi muuttujaksi eGFR:n laskulle. eGFR:n laskun vertailua arvioidaan eGFR:n laskun erolla kahden haaran välillä 12–52 viikkoa.

Toissijaiset tehokkuusanalyysit: Albuminuria/proteinuria- ja hemoglobiini/rautaprofiilille tehdään sekamalleja toistuvista mittauksista.

Selvittävät tavoitteet: Sydäntapahtumien riskiä arvioidaan ositetun kilpailevan riskin regressiomallin ja eGFR:n, diabeteksen ja reniini-angiotensiinijärjestelmän salpauksen perusteella määritettyjen kerrosten avulla. Mallista johdetaan arviot vaarasuhteesta ja vastaavasta 95 %:n luottamusvälistä.

Turvallisuusanalyysit: Turvallisuusanalyysisarjan kohteet sisällytetään nimittäjiin yhteenvedoissa haittatapahtumista, altistumisesta ja samanaikaisista lääkitystiedoista.

Moninkertaisuuden säätö: Suljettu testausmenettely otetaan käyttöön tyypin I kokonaisvirheen hallitsemiseksi 5 %:ssa ennalta määritetylle ensisijaisen ja toissijaisen päätepisteen hierarkkisessa järjestyksessä.