Esiti di dapagliflozin e surrogati renali nella malattia renale cronica avanzata (DAPA-advKD)

Preambolo Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) eGFR 30 mL/min/1,73 m2 è un punto limite clinico, al di sotto del quale la malattia renale cronica avanzata (CKD) (stadio 4 e 5) è associata a un rischio significativamente aumentato di mortalità e a 50- volte l'aumentato fabbisogno di terapia renale sostitutiva (RRT). Si suggerisce ai medici di indirizzare i pazienti ai nefrologi quando eGFR <30 mL/min/1,73 m2 per la cura multidisciplinare. Il programma di cura pre-ESRD dei pazienti con CKD in stadio 3b-5 a Taiwan per i fattori di rischio modificabili della progressione della CKD e per la preparazione della RRT ha dimostrato di migliorare gli esiti clinici.

La CKD "avanzata" era solitamente vista come CKD "predialisi" e talvolta usata in modo intercambiabile, probabilmente a causa del tempo limitato di trattamento e dei farmaci limitati nella CKD avanzata. Il tempo di trattamento nello stadio 4 della malattia renale cronica nella nostra coorte (sopravvivenza mediana di RRT o mortalità) era ancora fino a 4,7 (intervallo interquartile 2,1-8,7) anni sotto la pratica dell'inizio tardivo della dialisi (eGFR mediano 5 mL/min/1,73 m2). Tuttavia, il blocco del sistema renina-angiotensina era l'unico farmaco efficace nei pazienti con CKD avanzato, implicato dalla riduzione dell'albuminuria e dimostrato per la riduzione dell'esito renale solo in alcuni studi randomizzati controllati (RCT). Inoltre, non esiste un farmaco efficace per i pazienti con normoalbuminuria, nefropatia tubulointerstiziale, iperkaliemia o pressione arteriosa <130/80 mmHg. Pertanto, il bisogno insoddisfatto nei pazienti con CKD avanzato è la mancanza di farmaci efficaci.

Recentemente, due ampi RCT sugli esiti renali degli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2is), che è stato sviluppato come agente anti-iperglicemico orale per il diabete mellito di tipo 2 (T2DM), mostrano una riduzione dell'esito composito renale e probabilmente di mortalità nello stadio 2 e 3 della malattia renale cronica (studi CREDENCE e DAPA-CKD). Le analisi dei sottogruppi mostrano una riduzione simile dell'esito composito renale nei pazienti con o senza diabete, albuminuria o ipertensione. Coerentemente con precedenti ampi studi sugli esiti cardiovascolari (CV), pazienti con eGFR 25-30 mL/min/1,73 m2 suggeriscono anche vantaggi promettenti.

Inoltre, in considerazione dell'elevato rischio CV aterosclerotico nella CKD avanzata, SGLT2 mostra una riduzione degli eventi cardiovascolari avversi maggiori in ampi RCT con esito CV nel T2DM, specialmente nei pazienti con alto rischio CV. Considerando anche l'elevata incidenza di sindrome cardiorenale e sovraccarico di liquidi nella CKD avanzata, SGLT2is mostra una riduzione dell'evento di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) in ampi RCT per CHF, indipendentemente dal T2DM e indipendentemente dalla frazione di eiezione preservata o ridotta. Analisi in pazienti con eGFR <30 ml/min/1,73 m2 suggeriscono una protezione simile per eventi aterosclerotici e CHF.

Lo studio nella CKD avanzata è difficile. In teoria, SGLT2i potrebbe ridurre l'iperfiltrazione nei glomeruli residui nella malattia renale cronica avanzata. I nostri dati preliminari hanno mostrato alcuni miglioramenti in alcuni tipi di CKD avanzato dopo il trattamento con SGLT2i. Tuttavia, una teoria del "punto di non ritorno" suggerisce che i farmaci potrebbero non alterare la storia naturale del progressivo deterioramento della funzione renale nella malattia renale cronica avanzata. I soggetti con CKD avanzato possono essere a maggior rischio di effetti avversi del farmaco in fase di test. Nel complesso, il nostro programma integrato di cura della malattia renale cronica basato sulla conferenza The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 sulla prognosi della malattia renale cronica di stadio 4 e 5, che pone l'accento sul monitoraggio della dieta, della pressione sanguigna, dello stato dei fluidi e della funzione cardiaca, potrebbe essere la base del trattamento della malattia renale cronica avanzata.

Pertanto, l'obiettivo di questo studio è valutare l'efficacia e la sicurezza di dapagliflozin (Forxiga®, AstraZeneca) nel ridurre la progressione della funzione renale e le complicanze della CKD in pazienti con CKD in stadio 4 e 5 nell'ambito della cura integrata della CKD e scoprire l'obiettivo sottogruppi per futuri RCT.

Disegno dello studio Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, con endpoint in cieco, che includerà un totale di circa 225 soggetti provenienti da 3 centri. Il disegno dello studio è mostrato nella Figura 1. Soggetti con eGFR da 10 a 30 ml/min/1,73 m2 entro i 6 mesi precedenti lo screening saranno idonei per lo screening. I soggetti devono avere almeno 3 misurazioni di eGFR nell'anno precedente e almeno 9 mesi tra la prima e l'ultima misurazione di eGFR per calcolare il declino di eGFR. I soggetti devono essere nel programma di cura ed educazione della malattia renale allo stadio pre-endemico (ESRD) del Ministero della salute e del benessere di Taiwan per 3 mesi con blocco stabile del sistema renina-angiotensina, terapia antiipertensiva, diuretica e antiiperglicemica. Nella fase di screening di 4 settimane, verrà eseguita la revisione della storia medica, l'ecografia renale, l'ecografia cardiaca e l'analisi della bioimpedenza per garantire la sicurezza del trattamento con il farmaco oggetto dello studio. Verrà inoltre effettuata l'educazione all'automonitoraggio della pressione arteriosa e della glicemia (nel diabete).

I soggetti qualificati entreranno nella fase di studio alla visita di randomizzazione e saranno randomizzati 2:1 al programma integrato di cura della CKD + dapagliflozin o al programma integrato di cura della CKD. In entrambi i bracci, il programma integrato di cura della malattia renale cronica include l'educazione alla malattia renale cronica di stadio 4 e 5, consulenza dietetica, bioimpedenza e misurazioni cardiovascolari, che è più intensivo rispetto al programma pre-ESRD, sarà eseguito come programmato nella tabella 1 per controllare l'iperidratazione a 0- 1 litro dal monitor della composizione corporea (BCM; Fresenius). Nel braccio con dapagliflozin, i soggetti riceveranno dapagliflozin 5 mg per 4 settimane. La titolazione a 10 mg sarà effettuata tra la 5a e la 12a settimana, se l'eGFR scende <20%. Verrà effettuata l'educazione alla sicurezza dei farmaci di dapagliflozin.

I soggetti torneranno in clinica ogni 4 settimane nelle prime 24 settimane (monitor intensivo) e successivamente torneranno in clinica ogni 8 settimane (monitor regolare). Le valutazioni di laboratorio, le misurazioni, la revisione concomitante dei farmaci, la raccolta degli eventi avversi e la determinazione degli endpoint clinici saranno effettuate come previsto nella tabella 1. Tutti i soggetti saranno gestiti per raggiungere i loro obiettivi glicemici, pressori e lipidici secondo le linee guida. I soggetti che interrompono prematuramente il farmaco in studio devono continuare a partecipare a tutte le successive visite dello studio ed essere seguiti fino alla fine della sperimentazione, che sarà di 52 settimane.

Metodi statistici Set di analisi: tutti i pazienti randomizzati nel periodo di trattamento saranno inclusi nell'analisi intent-to-treat per l'esito primario, secondario ed esplorativo indipendentemente dalla loro aderenza al protocollo e dalla continua partecipazione allo studio. L'analisi per protocollo sarà su quelli conformi all'80%. Poiché i biomarcatori possono essere eseguiti in un sottogruppo di pazienti, non tutti i pazienti randomizzati saranno inclusi nell'analisi per il biomarcatore.

Determinazione della dimensione del campione: lo studio mira a osservare le differenze di pendenza dell'eGFR tra 2 braccia di 1 ml/min/1,73 m2/anno avere l'80% di potenza che tiene conto dell'effetto del trattamento utilizzando un alfa a due code del 5%. Un totale di circa 128 soggetti farà parte del gruppo di studio in base ai presupposti: (1) pendenza eGFR nel gruppo di controllo: -4 ± 4 ml/min/1,73 m2/anno, (2) Tasso di interruzione prematura del trattamento: 5% all'anno, (3) Perdita complessiva al follow-up 1% e (4) Durata del periodo di arruolamento: 52 settimane.

Analisi di efficacia primaria: un modello lineare a effetti misti verrà adattato all'eGFR come variabile dipendente per il declino dell'eGFR. Il confronto del declino dell'eGFR sarà valutato in base alla differenza del declino dell'eGFR tra 2 bracci da 12 a 52 settimane.

Analisi di efficacia secondarie: verranno eseguiti modelli misti di misurazioni ripetute per albuminuria/proteinuria e profilo di emoglobina/ferro.

Obiettivi esplorativi: il rischio di eventi cardiorenali sarà valutato mediante un modello di regressione del rischio concorrente stratificato e strati definiti dall'eGFR al basale, dal diabete e dall'uso del blocco del sistema renina-angiotensina. Le stime dell'hazard ratio e del corrispondente intervallo di confidenza al 95% saranno derivate dal modello.

Analisi di sicurezza: i soggetti nel set di analisi di sicurezza saranno inclusi nei denominatori per i riepiloghi di eventi avversi, esposizione e dati sui farmaci concomitanti.

Aggiustamento della molteplicità: verrà implementata una procedura di test chiusa per controllare l'errore complessivo di tipo I al 5% per un ordinamento gerarchico pre-specificato degli endpoint primari e secondari.