Dapagliflozin og nyresurrogatresultater ved avanceret kronisk nyresygdom (DAPA-advKD)

Præambel Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) eGFR 30 mL/min/1,73m2 er et klinisk skæringspunkt, under hvilket fremskreden kronisk nyresygdom (CKD) (stadie 4 og 5) er forbundet med en signifikant øget risiko for dødelighed og en 50- gange øget behov for nyreudskiftningsterapi (RRT). Læger foreslås at henvise patienter til nefrologer, når eGFR <30 ml/min/1,73 m2 til tværfaglig pleje. Pre-ESRD plejeprogrammet for CKD stadium 3b-5 patienter i Taiwan for modificerbare risikofaktorer for CKD progression og til forberedelse af RRT har vist sig at forbedre de kliniske resultater.

"Avanceret" CKD blev sædvanligvis set som "prædialyse" CKD og blev nogle gange brugt i flæng, sandsynligvis på grund af begrænset behandlingstid og begrænset medicin ved fremskreden CKD. Behandlingstiden i CKD-stadie 4 i vores kohorte (median overlevelse af RRT eller dødelighed) var stadig op til 4,7 (interkvartilområde 2,1-8,7) år under praksis med sen dialysestart (median eGFR 5 ml/min/1,73 m2). Blokering af renin-angiotensin-systemet var imidlertid den eneste effektive medicin hos patienter med fremskreden kronisk nyreinsufficiens, impliceret af reduktion af albuminuri og viste sig kun at reducere nyreudfaldet i nogle randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er). Endvidere findes der ingen effektiv medicin til patienter med normoalbuminuri, tubulointerstitiel nefropati, hyperkaliæmi eller blodtryk <130/80 mmHg. Det udækkede behov hos fremskredne CKD-patienter er således manglen på effektiv medicin.

For nylig viser to store renal outcome RCT'er af natrium-glucose co-transporter 2-hæmmere (SGLT2is), som er blevet udviklet som et oralt antihyperglykæmisk middel til type 2-diabetes mellitus (T2DM), en reduktion af det renale sammensatte resultat og sandsynligvis dødelighed i CKD stadium 2 og 3 (CREDENCE og DAPA-CKD forsøg). Undergruppeanalyser viser tilsvarende reduktion af nyresammensat resultat hos patienter med eller uden diabetes, albuminuri eller forhøjet blodtryk. I overensstemmelse med tidligere store kardiovaskulære (CV) udfaldsforsøg, patienter med eGFR 25-30 mL/min/1,73m2 foreslår også lovende fordele.

I lyset af den høje aterosklerotiske CV-risiko ved fremskreden CKD viser SGLT2 desuden en reduktion af alvorlige uønskede kardiovaskulære hændelser i RCT'er med store CV-udfald ved T2DM, især hos patienter med høj CV-risiko. Også i betragtning af den høje forekomst af kardiorenalt syndrom og væskeoverbelastning ved fremskreden CKD, viser SGLT2er en reduktion af kongestiv hjertesvigt (CHF) hændelse i store CHF RCT'er, uanset T2DM og uanset bevaret eller reduceret ejektionsfraktion. Analyse hos patienter med eGFR <30 mL/min/1,73m2 foreslår lignende beskyttelse for aterosklerotiske og CHF-hændelser.

Studie i avanceret CKD er svært. I teorien kunne SGLT2i reducere hyperfiltrering i de resterende glomeruli ved fremskreden CKD. Vores foreløbige data viste nogle forbedringer i visse typer fremskreden CKD efter SGLT2i-behandling. Imidlertid antyder en "Point of no return"-teori, at medicin muligvis ikke ændrer den naturlige historie af progressiv forringelse af nyrefunktionen ved fremskreden CKD. Personer med fremskreden CKD kan have højere risiko for bivirkninger af den medicin, der testes. Samlet set kunne vores integrerede CKD-plejeprogram baseret på konferencen The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 om prognosen for CKD stadie 4 og 5, som lægger vægt på overvågning af kost, blodtryk, væskestatus og hjertefunktion. være grundlaget for behandling ved fremskreden CKD.

Målet med denne undersøgelse er således at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​dapagliflozin (Forxiga®, AstraZeneca) til at reducere nyrefunktionsprogression og komplikationer af CKD hos patienter med CKD stadium 4 og 5 under den integrerede CKD-behandling og at finde ud af målet. undergrupper til fremtidig RCT.

Undersøgelsesdesign Dette er en investigator-ledet, randomiseret, åben-label, blindet-endepunkt, multicenter-undersøgelse, som vil omfatte i alt ca. 225 forsøgspersoner fra 3 steder. Undersøgelsesdesignet er vist i figur 1. Forsøgspersoner med en eGFR på 10 til 30 ml/min/1,73 m2 inden for 6 måneder forud for screeningen vil være berettiget til screening. Forsøgspersoner skal have mindst 3 eGFR-målinger i det foregående 1 år og mindst 9 måneder mellem første og sidste eGFR-målinger for at beregne eGFR-fald. Forsøgspersoner skal være i pleje- og uddannelsesprogrammet for nyresygdom før slutstadiet (ESRD) i Taiwans sundheds- og velfærdsministerium i 3 måneder med stabil renin-angiotensin-systemblokade, antihypertensiv, diuretika og antihyperglykæmisk behandling. I den 4-ugers screeningsfase vil der blive foretaget en gennemgang af sygehistorie, nyreekografi, hjerteekografi og bioimpedansanalyse for at sikre sikkerheden ved lægemiddelbehandling i undersøgelsen. Der vil også blive lavet undervisning i egenkontrol af blodtryk og blodsukker (ved diabetes).

Kvalificerede forsøgspersoner går ind i studiefasen ved randomiseringsbesøget og vil blive randomiseret 2:1 til enten integreret CKD-plejeprogram + dapagliflozin eller integreret CKD-plejeprogram. I begge arme inkluderer det integrerede CKD-plejeprogram CKD trin 4 og 5 uddannelse, kostvejledning, bioimpedans og kardiovaskulære målinger, som er mere intensive end præ-ESRD-programmet, vil blive udført som planlagt i tabel 1 for at kontrollere overhydrering ved 0- 1 liter af kropssammensætningsmonitor (BCM; Fresenius). I dapagliflozin-armen vil forsøgspersoner få dapagliflozin 5 mg i 4 uger. Optitrering til 10 mg vil ske mellem 5 og 12. uge, hvis eGFR-dip <20%. Undervisning i lægemiddelsikkerhed af dapagliflozin vil blive udført.

Forsøgspersonerne vender tilbage til klinikken hver 4. uge i de første 24 uger (intensiv monitor) og vender tilbage til klinikken hver 8. uge derefter (almindelig monitor). Laboratorievurderinger, målinger, samtidig medicingennemgang, indsamling af bivirkninger og bestemmelse af kliniske endepunkter vil blive udført som planlagt i tabel 1. Alle forsøgspersoner vil blive formået at nå deres glykæmiske, blodtryks- og lipidmål i henhold til retningslinjer. Forsøgspersoner, der afbryder undersøgelsesmedicin for tidligt, bør fortsætte med at deltage i alle efterfølgende undersøgelsesbesøg og følges til forsøgets afslutning, som vil vare 52 uger.

Statistiske metoder Analysesæt: Alle patienter, der er randomiseret i behandlingsperioden, vil blive inkluderet i intention-to-treat-analysen for primært, sekundært og eksplorativt resultat, uanset deres protokoloverholdelse og fortsatte deltagelse i undersøgelsen. Per-protokol analyse vil være på dem, der er 80% kompatible. Fordi biomarkører kan udføres i en undergruppe af patienter, vil ikke alle randomiserede patienter blive inkluderet i analysen for biomarkør.

Bestemmelse af prøvestørrelse: Undersøgelsen har til formål at observere forskellene i eGFR-hældning mellem 2 arme med 1 ml/min/1,73 m2/år at have 80 % effekt, der tegner sig for effekten af ​​behandling med en tosidet alfa på 5 %. I alt cirka 128 forsøgspersoner vil være i undersøgelsesgruppen baseret på antagelserne: (1) eGFR-hældning i kontrolgruppen: -4 ± 4 ml/min/1,73m2/år, (2) For tidlig behandlingsophørsrate: 5 % pr. år, (3) Samlet tabt opfølgning 1 % og (4) Varighed af tilmeldingsperioden: 52 uger.

Primær effektivitetsanalyse: En lineær blandet effektmodel vil blive tilpasset til eGFR som en afhængig variabel for eGFR-fald. Sammenligningen af ​​eGFR-fald vil blive vurderet ved forskellen mellem eGFR-fald mellem 2 arme fra 12 til 52 uger.

Sekundære effektivitetsanalyser: Blandede modeller af gentagne målinger vil blive udført for albuminuri/proteinuri og hæmoglobin/jern-profil.

Eksplorative mål: Risikoen for kardiorenale hændelser vil blive vurderet af en stratificeret konkurrerende risikoregressionsmodel og strata defineret af baseline eGFR, diabetes og brug af renin-angiotensin systemblokade. Estimater af hazard ratio og det tilsvarende 95 % konfidensinterval vil blive udledt fra modellen.

Sikkerhedsanalyser: Emner i sikkerhedsanalysesættet vil blive inkluderet i nævnerne for resuméerne af data om bivirkninger, eksponering og samtidig medicinering.

Multiplikitetsjustering: En lukket testprocedure vil blive implementeret for at kontrollere den overordnede type I-fejl på 5 % for en forudspecificeret hierarkisk rækkefølge af de primære og sekundære endepunkter.