元早産/極度の低出生体重児のQTc間隔：プールされた研究提案

早産と出生時の妊娠期間は、心血管疾患の罹患率と死亡率のリスク増加と関連しています。 早産の発生率が 5.4% である大規模な集団ベースのコホート研究では、以前の早産児 (23 ～ 33 週) の全原因死亡率の調整済みハザード比は、若年成人期 (<50 歳) で 1.44 であり、心血管死亡率 (1.89)、糖尿病 (1.98)、慢性肺疾患 (2.28)。 興味深いことに、死亡リスクの増加は、妊娠期間から理想的な満期日 (39 ～ 41 週) までの間で見られましたが、最も未熟なグループで最も顕著でした。

「Barker」および「Brenner」心血管リスク仮説に関連する根底にあるメカニズムをよりよく理解することに加えて、妊娠期間または出生時体重に加えて潜在的なより高いリスクを検出するバイオマーカーをさらに調査して、この知識を臨床診療または臨床診療に変換する必要があることは明らかです。二次予防戦略。

出生から若年成人期までの早産心臓の変化に関する最近のメタアナリシスでは、早産児は未熟児の程度に比例して形態学的および機能的な心臓障害を持っていると結論付けられました。 満期対照と比較した場合の前産児の左心室収縮機能と右心室収縮機能の心エコー検査の違いとは対照的に、心電図 (ECG) 所見の観察は決定的ではありません。 早産が後の人生での伝導または再分極異常と関連しているかどうかは、あまり調査されていません。

現在、最近実施された体系的な検索に基づいて、以前の極端な低出生体重（ELBW、<1000 g）の乳児の潜在的なQT間隔延長（すべてバゼット）に関する矛盾するデータがあります（データは年代順に報告されています）.

バサレオら。修正されたQT（QTc）間隔とQT分散（QTd）は、24のタームコントロールと比較して、24の元ELBW症例で有意に延長されたと報告しました（平均、±SD：417、23.6対369、19.5ミリ秒、および30.4、 14.1 対 24.6、それぞれ 8.2 ミリ秒) (評価時の年齢 = 23.2、 SD 3.3 年）。

Gervais等。その後、53 の正期産のコントロールと比較した場合、49 の早産のケース (<30 週間) でこれらの調査結果を確認できませんでした。 安静時の平均 QTc は、それぞれ 408 ± 34 および 409 ± SD 31 ミリ秒でした (評価時の年齢 = 18 ～ 33 歳)。 事後パワー計算は、この研究が 2 つのグループ間の QTc で少なくとも 18 ms の差を検出する 80% のパワーを持っていることを示しました。

最後に、PREMATCH 研究 (ClinicalTrials.gov NCT02147457、S 56577)、QTc 観測データも利用できます。 QTc と QTd は、93 人の ELBW 症例と 87 人の対照の間で類似していた [409 (範囲 360-465) 対 409 (337-460); 40 (0-100) 対 39 (0-110)] ミリ秒。 平均値と SD で表すと、完全なデータセットで 409 (23) ms、以前の ELBW 症例で 409 (SD 22)、対照で 409 (SD 24) [Salaets et al, Pediatr Res 2022]。 年齢、身長、体重、BMI は QTc 間隔と関連していませんでしたが、女性の性別 (中央値差 11.4 ms) と低カリウム (r=-0.26) でした。 より長い QTc 間隔と関連していました。 QTc間隔と周産期の特徴（評価時の年齢8〜14歳）との間に有意な関連性は観察できませんでした。 事後分析は、私たちの研究が両方のグループ間で 11.45 ミリ秒の差を検出する検出力が 90% であることを示しました。

したがって、研究者がこの特定の集団における QTc 間隔の差または延長の有無を本当に評価したい場合、公開されたデータのプールが最も効果的なアプローチである可能性があります (潜在的な症例数 = 24 + 49 + 93 = 166 ；同じ研究における対照の潜在的な数 = 24 + 53 + 87 = 164)、できれば個々のデータに基づく。 サンプルはかなり実用的ですが (利用可能な場合)、研究者はここで、当局 (FDA、EMA) によって適用された 5 ミリ秒の QTc 延長を、一次結果変数としての「ゴールデン」スタンダードとして、一対の健康な成人ボランティア研究で目標とすることを目指しています [ EMA ガイドライン、FDA ガイダンス]。 3 つのコホートすべてで、周産期の特徴 (妊娠期間、体重、または出生前または出生後のステロイドなど) が QTc 間隔への潜在的な影響について調査されましたが、すべてのコホートは確固たる結論を引き出すには不十分であったため、これらの分析は次のように含まれます。二次分析。

記述統計は、プールされたデータセットについて報告するために使用され、平均と標準偏差、または中央値と範囲によって報告され、正規分布の特徴または発生率 (%) が保留されます (それぞれケースとコントロール、またはケースのみ)。

統計分析 (両側または片側) を使用して、ランク相関、マン・ホイットニーの U または t 検定 (それぞれケース対コントロール、およびケース内) など、基礎となる母集団に対するデータの関係を調査します。 . 公開された個々のコホートに基づいて、正規分布を予測することは合理的です。

アルファ = 0.05 での Mann-Whitney-U 検定を使用した検出力の調査 検出力 90 % で 5 ミリ秒の有意な両側差を見つけるために、ルーベン コホートのデータ分布から外挿すると、467 と推定されました。ケースグループとコントロールグループの両方で被験者が必要です。 検出力を 80% に下げても、各グループに 349 人の被験者が必要です。 検出力 90 % で 5 ミリ秒の有意な片側差を見つけるには、ルーベン コホートのデータ分布を使用して、症例群と対照群の両方で 381 人の被験者が必要であると推定されました。

検出力を 80% に下げるには、各グループに 275 人の被験者が必要です (FDA および EMA の基準を使用して、以前の早産のケースで 5 ミリ秒の増加を除外する場合)。

検出力 90 % で 10 ミリ秒の有意な両側差を見つけるために、ルーベン コホートのデータ分布から外挿すると、症例群と対照群の両方で 118 人の被験者が必要であると推定されました。 検出力を 80% に下げるには、各グループに 88 人の被験者が必要です。

検出力 90 % で 10 ミリ秒の有意な片側差を検出するには、ルーベン コホートのデータ分布を使用して、症例群と対照群の両方で 96 人の被験者が必要であると推定されました。 検出力を 80% に下げるには、各グループに 70 人の被験者が必要です。 逆に、各グループに 166 名と 164 名の被験者がいて、ルーベン分布データを外挿すると、8.43ms (両側) または 7.60ms (片側) の差を有意に識別する検出力が 90%、または検出力が 80% になります。 7.28ms (両側) または 6.46ms (片側) の差を有意に識別します。 コホート間のデータ分布の違いにより、実際の識別力はおそらく低くなります (この推定に使用されたルーベン コホートの標準偏差は最も小さく、イタリア コホートの平均値は異なります)。

調査員は、違いを伴う事後電力分析を実施する予定です (仮説: 平均 QTc は、対照と比較して元早産新生児で >5 ms 高くありません)。