QTc-intervallen bij voormalige premature baby's/extreem laag geboortegewicht: een gepoold onderzoeksvoorstel

Vroeggeboorte en zwangerschapsduur bij de geboorte zijn geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In een groot populatie-gebaseerd cohortonderzoek met een incidentie van vroeggeboorte van 5,4%, was de gecorrigeerde hazard ratio van sterfte door alle oorzaken bij voormalige prematuren (23-33 weken) 1,44 in de jongvolwassenheid (<50 jaar), het meest uitgesproken voor cardiovasculaire mortaliteit (1,89), diabetes (1,98) en chronische longziekte (2,28). Interessant is dat het verhoogde overlijdensrisico werd gevonden tijdens de zwangerschapsduur tot aan de ideale termijnleeftijd (39-41 weken), maar het meest prominent voor de meest onvolwassen groep.

Naast een beter begrip van de onderliggende mechanismen die samenhangen met de 'Barker' en 'Brenner' cardiovasculaire risicohypothesen, is er een duidelijke behoefte aan verder onderzoek naar biomarkers om een ​​mogelijk hoger risico naast de zwangerschapsduur of het geboortegewicht te detecteren om deze kennis te vertalen naar de klinische praktijk of secundaire preventiestrategieën.

In een recente meta-analyse van veranderingen in het te vroeg geboren hart vanaf de geboorte tot de jonge volwassenheid, werd geconcludeerd dat voormalige te vroeg geborenen morfologische en functionele hartstoornissen hebben, evenredig met de mate van vroeggeboorte. In tegenstelling tot de echocardiografische verschillen in de systolische functies van de linker en rechter ventrikel bij voormalige prematuren in vergelijking met voldragen controles, zijn observaties van elektrocardiografische (ECG) bevindingen minder overtuigend. Of vroeggeboorte later in het leven geassocieerd is met geleidings- of repolarisatieafwijkingen, is minder goed onderzocht.

Op dit moment en op basis van een recent uitgevoerde systematische zoektocht, zijn er tegenstrijdige gegevens over de mogelijke verlenging van het QT-interval (alle Bazett) bij zuigelingen met een extreem laag geboortegewicht (ELBW, <1000 g) (gegevens chronologisch gerapporteerd).

Bassareo et al. rapporteerden dat gecorrigeerde QT (QTc) intervallen en QT dispersie (QTd) significant verlengd waren in 24 voormalige ELBW-gevallen in vergelijking met 24 termijncontroles (gemiddelde, ± SD: 417, 23,6 versus 369, 19,5 ms en 30,4, 14,1 versus 24,6, respectievelijk 8,2 ms) (leeftijd bij beoordeling = 23,2, SD 3,3 jaar).

Gervais et al. kon deze bevindingen vervolgens niet bevestigen in 49 te vroeg geboren gevallen (<30 weken) in vergelijking met 53 voldragen controles. In rust was het gemiddelde QTc respectievelijk 408, ± 34 en 409, ± SD 31 ms (leeftijd bij beoordeling = 18-33 jaar). Post-hoc powerberekeningen toonden aan dat deze studie 80% power had om een ​​verschil van ten minste 18 ms in QTc tussen de twee groepen te detecteren.

Ten slotte, op basis van de PREMATCH-studie (ClinicalTrials.gov NCT02147457, S 56577), gegevens over QTc-waarnemingen zijn ook beschikbaar. QTc en QTd waren vergelijkbaar tussen 93 ELBW-gevallen en 87 controles [409 (bereik 360-465) versus 409 (337-460); 40 (0-100) versus 39 (0-110)] ms. Uitgedrukt in gemiddelde en SD, 409 (23) ms in de volledige dataset, 409 (SD 22) in voormalige ELBW-gevallen, 409 (SD 24) in controles [Salaets et al, Pediatr Res 2022]. Leeftijd, lengte, gewicht of body mass index waren niet geassocieerd met het QTc-interval, terwijl vrouwelijk geslacht (mediaan verschil 11,4 ms) en lager kalium (r=-0,26) werden geassocieerd met een langer QTc-interval. We konden geen significant verband waarnemen tussen het QTc-interval en perinatale kenmerken (leeftijd bij beoordeling 8-14 jaar). Post hoc analyse toonde aan dat onze studie een power van 90% had om een ​​verschil van 11,45 ms tussen beide groepen te detecteren.

Bijgevolg, als onderzoekers echt de aan- of afwezigheid van een verschil of een verlenging van QTc-intervallen in deze specifieke populatie willen beoordelen, is het samenvoegen van gepubliceerde gegevens waarschijnlijk de meest effectieve benadering (potentieel aantal gevallen = 24 + 49 + 93 = 166 ; potentieel aantal controles in dezelfde onderzoeken = 24 + 53 + 87 = 164), bij voorkeur op basis van individuele gegevens. Hoewel de steekproef in grote mate pragmatisch is (zoals beschikbaar), streven de onderzoekers hierbij naar de 5 ms QTc-verlenging die door de autoriteiten (FDA, EMA) wordt toegepast in gepaarde studies met gezonde volwassen vrijwilligers als 'gouden' standaard als primaire uitkomstvariabele [ EMA-richtlijn, FDA-richtlijn]. In alle 3 de cohorten werden perinatale kenmerken (zoals zwangerschapsduur, gewicht of pre- of postnatale steroïden) onderzocht op hun mogelijke invloed op het QTc-interval, maar alle cohorten hadden onvoldoende power om harde conclusies te trekken, dus deze analyses zullen worden opgenomen als secundaire analyses.

Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om te rapporteren over de gepoolde dataset, en zullen worden gerapporteerd door gemiddelde en standaarddeviatie, of mediaan en bereik, in afwachting van normale verdelingskenmerken of incidentie (%), (respectievelijk gevallen en controles, of alleen gevallen).

Statistische analyse zal worden gebruikt (tweezijdig of eenzijdig) om de relatie van de gegevens met de onderliggende populatie(s) te onderzoeken, zoals rangcorrelatie, Mann Whitney U of t-test (respectievelijk gevallen tot controles en binnen gevallen) . Op basis van de gepubliceerde individuele cohorten kan redelijkerwijs worden uitgegaan van een normale verdeling.

Vermogensverkenning met behulp van Mann-Whitney-U-testen bij alfa = 0,05 Om een ​​significant tweezijdig verschil van 5 ms te vinden, met een vermogen van 90 % en geëxtrapoleerd vanuit de datadistributie van het Leuvense cohort, werd geschat dat 467 proefpersonen zijn vereist in zowel de casus- als de controlegroep. Voor het verlagen van het vermogen tot 80% zijn nog steeds 349 proefpersonen in elke groep nodig. Om een ​​significant eenzijdig verschil van 5 ms te vinden, met een power van 90 % en gebruikmakend van de datadistributie van het Leuvense cohort, werd geschat dat er 381 proefpersonen nodig waren in zowel de case- als de controlegroep.

Voor het verlagen van het vermogen tot 80% zijn nog steeds 275 proefpersonen in elke groep vereist (bij gebruik van de FDA- en EMA-criteria om een ​​toename van 5 ms uit te sluiten in voormalige premature gevallen).

Om een ​​significant tweezijdig verschil van 10 ms te vinden, met een power van 90 % en geëxtrapoleerd vanuit de datadistributie van het Leuvense cohort, waren er naar schatting 118 proefpersonen nodig in zowel de case- als de controlegroep. Voor het verlagen van het vermogen tot 80% zijn 88 proefpersonen in elke groep nodig.

Om een ​​significant eenzijdig verschil van 10 ms te vinden, met een power van 90 % en gebruikmakend van de datadistributie van het Leuvense cohort, werd geschat dat er 96 proefpersonen nodig waren in zowel de case- als de controlegroep. Voor het verlagen van het vermogen tot 80% zijn 70 proefpersonen in elke groep nodig. Omgekeerd, met 166 en 164 proefpersonen in elke groep en extrapolatie van de Leuvense distributiegegevens, zal dit 90% vermogen hebben om een ​​verschil van 8,43 ms (tweezijdig) of 7,60 ms (eenzijdig) significant te onderscheiden, of 80 % vermogen om onderscheid aanzienlijk een verschil van 7,28 ms (tweezijdig) of 6,46 ms (eenzijdig). Door verschillen in dataverdeling tussen de cohorten: zal het werkelijke onderscheidend vermogen waarschijnlijk lager zijn (het Leuvense cohort -gebruikt voor deze schatting- heeft de smalste standaarddeviatie, en het Italiaanse cohort heeft een ander gemiddelde).

De onderzoekers zijn van plan een post-hoc poweranalyse uit te voeren met een verschil (hypothese: de gemiddelde QTc is niet >5 ms hoger bij voormalige te vroeg geboren neonaten in vergelijking met controles).