重症血友病 A における低用量 PK ガイド下 EHL FVIII 濃縮製剤と標準予防療法の臨床転帰

タイの重症血友病 A 患者における低用量の薬物動態に基づく延長された半減期と低用量の標準半減期 FVIII 濃縮物の予防の臨床結果

血友病 A (HA) は、凝固因子 VIII (FVIII) の欠乏によって引き起こされる X リンク遺伝性出血性疾患です。 欠乏の程度は、患者の FVIII レベルと臨床出血表現型によって決定されました。 臨床的に重度の血友病 A (FVIII < 1 IU/dL) は、通常、再発性の関節および筋肉出血を伴います。 彼らはまた、任意の組織で自発的かつ潜在的に致命的な出血を経験する可能性があります.

重度の血友病 A のすべての患者に対する標準治療は、血液凝固因子濃縮製剤またはその他の恒常性維持製品による定期的な因子補充予防であり、出血、特に関節症および障害につながる関節出血を予防するために恒常性を維持します。 早期予防（一次予防または二次予防）を開始した血友病 A 患者は、最良の長期転帰を示しています。 したがって、長期的な治療選択肢ではなくなった一時的な治療よりも、常に予防の使用が推奨されます。

予防の目的は、重度の血友病患者 (ベースライン FVIII < 1 IU/dL) を中等度または軽度の血友病に典型的な出血表現型に変換することであり、自然出血をほとんど経験せず、上記の因子レベルを維持することによって関節機能をより良好に維持することができます。常に 1 IU/dL (1%)。 しかし、1～3 IU/dL (1%～3%) のファクタートラフレベルでは、すべての血友病患者の出血を完全に防ぎ、偶発的な臨床的および無症状の出血を許すには不十分であるという認識と証拠が増えています。 また、ベースラインの FVIII:C レベルが 15 IU/dL (15%) を超える場合、自然出血はまれであり、高活動中の外傷性出血はほとんどありません。

世界血友病連盟 (WFH) は、患者の出血表現型、関節の状態、身体活動のレベル、個々の薬物動態、コンプライアンス、重度の血友病患者における患者の自己評価と好みを考慮して、予防を個別化することを強く推奨しています。 患者が出血を経験し続ける場合は、出血を防ぐために予防レジメンを（用量/頻度、またはその両方で）エスカレートする必要があります。 重大な医療上の制約がある国や、凝固因子濃縮製剤へのアクセスが制限されている患者には、一時的な治療よりも強度の低い予防を使用する必要があります。

薬物動態に基づく計算によると、注入された因子の血漿活性レベルは、出血を防ぐために重要と考えられるレベルをまだ上回っています。 この重要なしきい値は、多くの場合、0.01 ～ 0.03 と想定されます。 ただし、さまざまなレベルの身体活動や出血傾向に対してさまざまなしきい値が提案されています。

血友病 A 患者の古い完全な PK 研究では、凝固因子の注入後、72 時間のウォッシュアウト期間と合計 10 の時点のサンプル収集が必要です。 近年、集団ベースの PK (PopPK) アプリケーションが開発されました。myPKFiT® は、組換え第 VIII 因子 (rFVIII) の最適な使用をサポートする少なくとも 2 つのサンプリング ポイントを使用して取得されます (Advate®; Shire plc、ダブリン、アイルランド)。血友病患者の治療。

薬物動態 (PK) に基づいて、注入頻度を増やすと、FVIII 消費量が減少し、因子レベルがより安定しますが、アドヒアランスに悪影響を及ぼす可能性があります。 多くの国では、半減期延長（EHL）FVIII 濃縮製剤は、中央値が 1.3 ～ 1.6 倍であるため、重度の血友病 A に関与しています 半減期の延長により、投与頻度が週 3 回から 2 回に減少します。 ほとんどの変更の主な目的は、改善された薬物動態 (PK) を促進して、患者が標準的な半減期因子製品よりも少ない頻度で投与できるようにし、遵守にプラスの影響を与えることでした。

予防により、血友病患者は、非血友病集団と同様に、ほとんどの身体的および社会的活動（家庭、学校、職場、および地域社会）への参加を含め、健康で活動的な生活を送ることができるはずです。

方法 この単一施設前向きコホート研究では、2021 年 7 月から 2022 年 2 月まで、チュラロンコン国王記念病院 (KCMH) で、臨床的に重度の血友病 A (FVIII:C ≤3%) の 5 歳から 25 歳までの適格な患者を連続して募集しました。 参加者は、毎年の診療所訪問または招待状によって募集されました。 この研究は、治験審査委員会 (IRB) のヒューマン リサーチ、リサーチ アフェアーズ、医学部、チュラロンコン大学、タイ (Certificate 222/64) によって承認されました。 インフォームド コンセントは、IRB ヒューマン リサーチ宣言、リサーチ アフェアーズ、医学部、チュラロンコン大学、タイに従って得られました。

包含/除外基準 包含基準は次のとおりでした: (1) ベースライン FVIII レベルが 3 IU/dL 以下の臨床的に重度または中等度の HA、(2) 年齢 5 ～ 25 歳、(3) > 50 暴露日 (ED ）インヒビターなし、（4）KCMHの包括的ケアセンターに近接、（5）治療に準拠、および（6）研究への登録前の1年以上の研究前予防レジメンの使用。

除外基準は次のとおりです。(1) FVIII インヒビターの病歴 (力価 > 0.6 ベセスダ単位 [BU]) およびスクリーニングで検出可能な FVIII インヒビター (力価 > 0.6 BU)、および (2) 計画された大手術、および (3) 付随する症候性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、若年性関節リウマチ、代謝性骨疾患、または関節疾患を模倣または引き起こすことが知られているその他の状態を含む深刻な状態。

2.1 |手順と変数 臨床的に重度の血友病 A の患者は全員、本試験に登録する前の 1 年以上にわたって、低用量の体重ベースの標準半減期 FVIII 濃縮製剤による補充療法を受けました。 年間出血率（ABR）、年間関節出血率（AJBR）、研究前の過去6か月間の年間FVIII使用（予防的および画期的な出血投与）、および対象関節の数のデータは、研究の開始時に収集されました。

年間出血率 (ABR) および年間関節出血率 (AJBR) は、血友病診療所を訪れるたびに医師に提示された各患者から記録されたイベントを厳密に出血させることによって収集されました。

標的関節は、世界血友病連盟 2020 ガイドラインに従って定義されました。 関節の状態は、血友病関節健康スコア (HJHS) とすべての患者の臨床評価を使用して評価されました。

年間の因子消費量は、血友病診療所を訪れるたびに医師に提示して、予防および破過出血投薬を含め、患者によって厳密に記録されて収集されました。

オンライン医療機器 (www.mypkfit.com) を使用して分析を実行する前に、年齢と体重を含むベースライン変数を記録しました。 myPKFiT® の計算は、武田薬品の Advate® (標準的な半減期 FVIII 濃縮液) および Adynovate® (半減期延長された FVIII 濃縮液) を使用した公開された母集団 PK モデルからの臨床研究データに基づいています。 PK モデルはベイジアン アルゴリズムと統合され、2 コンパートメント モデルを使用して、時間の経過に伴う FVIII の推定個別曲線を表示します。 これらの推定 PK パラメータを使用して、選択した投与間隔を通じて望ましい FVIII 活性レベルを維持するための投与指針を提供します。

ベースライン評価前の 2 週間の無出血期間の後、患者は PK パラメータの推定開始前の少なくとも 72 時間は FVIII 注入を受けませんでした。 その後、各参加者は静脈内注射により 20 IU/kg の FVIII を投与されました。 血液サンプルを採取し、注射後 3 時間と 48 時間または 72 時間の時点で、FVIII の濃度を 1 段階法で 2 回測定しました。 myPKFiT® によって提供される出力には、FVIII 半減期、クリアランス、定常状態での分布量、およびトラフ レベルまでの時間が含まれます。 望ましい FVIII トラフ レベルは、この研究では 1% として選択されました。 レジメンの選択 (72/96 時間ごとの頻度と注入日) では、レベルがトラフになるまでの時間と、さまざまな時点で示されるシミュレートされたレベルが考慮され、患者の活動に応じて、患者をより適切に保護する必要がある期間と照合されました。

参加者全員が個別に EHL 第 VIII 因子濃縮物の用量計算を受け、EHL FVIII 濃縮物による低用量 PK ガイド療法 (10-20u/kg、2-3 回/週) を 6 か月間受けました。 破綻出血が発生した場合、FVIII 濃縮液 500 U を直ちに静脈内注射し、出血や症状が持続するかどうかを注意深く観察し、次の 12 時間以内に FVIII 濃縮液の別の投与が指示されます。

研究中、患者は血友病診療所で毎月、病歴聴取、身体検査、および出血事象と因子消費の記録を提示するためにフォローアップされました。

ABR、AJBR、HJHS、および FVIII 濃縮製剤の年間使用量は、6 か月間の PK 調整後の介入期間中に再び前向きに記録されました。 関節血症は、最初に患者が場所に基づいて疑い、血液専門医が来院時に、身体的/臨床的検査後の彼/彼女の臨床的判断に従って確認した.

さらなるサブグループ分析のために、患者は以下に従ってグループに分類されました。

1. 患者の年齢 (15 歳以上または 15 歳未満)。年齢と体重に関連する薬物動態の違いにより、一般的に若い患者の関節はより健康です。
2. 彼らの標的関節（標的関節または標的関節なし）、患者は標的関節に自然出血のリスクが高く、標的関節なしよりも高いレベルが必要でした

2.2 |統計分析 データは、連続変数については中央値および四分位範囲 (パーセンタイル 25 ～ パーセンタイル 75)、離散変数については頻度およびパーセンテージとしてまとめられています。 臨床転帰の比較はペアサンプルの Wilcoxon 順位検定で行い、FVIII 消費量の変化はペアサンプルのスチューデント t 検定を使用して分析し、パラメトリック法を使用する基準を確認しました。 有意水準は P < .05 に設定されました。

主な目的 標準半減期 (SHL) から延長半減期 (EHL) 因子への切り替え前後の年間出血率 (ABR)、年間関節出血率 (AJBR)、血友病関節健康スコア (HJHS) などの臨床転帰を比較する重症血友病 A 患者における PK ガイド下プログラム (MyPKFiT®) によって用量調整された VIII 濃縮製剤

副次的な目的 重度の HA 患者における第 VIII 因子注入の用量を調整する PK ガイド付きプログラム (MyPKFiT®) を使用する前と後の第 VIII 因子濃縮物の消費を比較すること。