Resultados Clínicos de Concentrados de FVIII EHL guiados por PK em Dose Baixa Versus Profilaxia Padrão em Hemofilia A Grave

Desfechos clínicos da profilaxia de meia-vida estendida guiada por farmacocinética de baixa dose versus meia-vida padrão de dose baixa de concentrados de FVIII em pacientes tailandeses com hemofilia A grave

A hemofilia A (HA) é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao cromossomo X causada por uma deficiência no fator de coagulação VIII (FVIII). O grau de deficiência foi determinado pelo nível de FVIII do paciente e pelo fenótipo de sangramento clínico. A hemofilia A clinicamente grave (FVIII < 1 UI/dL) geralmente se apresenta com sangramentos articulares e musculares recorrentes. Eles também podem apresentar sangramentos espontâneos e potencialmente fatais em qualquer tecido.

O padrão de tratamento para todos os pacientes com hemofilia A grave é a profilaxia regular de reposição de fator com concentrados de fator de coagulação ou outros produtos de homeostase para manter a homeostase para prevenir sangramento, especialmente hemorragias articulares, que levam à artropatia e incapacidade. Pessoas com hemofilia A iniciadas na profilaxia precoce (ou seja, profilaxia primária ou secundária) mostraram os melhores resultados a longo prazo. Portanto, o uso de profilaxia é sempre recomendado em vez de terapia episódica que não é mais uma opção de tratamento a longo prazo.

O objetivo da profilaxia tem sido converter uma pessoa com hemofilia grave (FVIII basal <1 UI/dL) em um fenótipo hemorrágico típico de hemofilia moderada ou leve, que raramente apresentava sangramento espontâneo e tinha uma preservação muito melhor da função articular, mantendo os níveis de fator acima 1 UI/dL (1%) em todos os momentos. No entanto, tem havido crescente reconhecimento e evidência de que os níveis mínimos de fator de 1-3 UI/dL (1%-3%) são insuficientes para prevenir totalmente os sangramentos em todas as pessoas com hemofilia e permitir sangramentos clínicos e subclínicos ocasionais. E quando os níveis basais de FVIII:C estão acima de 15 UI/dL (15%), sangramento espontâneo é incomum, sangramento traumático durante alta atividade é pouco.

A Federação Mundial de Hemofilia (WFH) recomenda enfaticamente que a profilaxia seja individualizada, levando em consideração o fenótipo de sangramento do paciente, estado articular, nível de atividade física, farmacocinética individual, adesão e autoavaliação e preferência do paciente em pacientes hemofílicos graves. Se os pacientes continuarem a apresentar sangramentos, seu regime de profilaxia deve ser aumentado (em dose/frequência ou ambos) para evitar sangramento. Em países com restrições significativas de saúde e para pacientes com acesso limitado a concentrados de fator de coagulação, profilaxia menos intensiva deve ser usada em vez de terapia episódica.

Pelo cálculo guiado pela farmacocinética, o nível de atividade plasmática do fator infundido ainda está acima do nível considerado crítico para evitar sangramento. Este limite crítico é frequentemente assumido como sendo 0,01-0,03 UI/mL, embora diferentes limites tenham sido propostos para diferentes níveis de atividade física ou tendência a sangramento.

Um antigo estudo farmacocinético completo para pacientes com hemofilia A requer um período de washout de 72 horas e coleta de amostras para um total de 10 pontos de tempo após a infusão do fator de coagulação. Nos últimos anos, foi desenvolvido o aplicativo PK baseado em população (PopPK), myPKFiT®, obtido usando apenas pelo menos dois pontos de amostragem que suportam o uso ideal do fator VIII recombinante (rFVIII) (Advate®; Shire plc, Dublin, Irlanda) para tratamento de pacientes hemofílicos.

Com base na farmacocinética (PK), o aumento da frequência de infusão resultará em redução do consumo de FVIII e um nível de fator mais estável, embora possa ter um impacto negativo na adesão. Em muitos países, os concentrados de FVIII de meia-vida estendida (EHL) desempenham papel na hemofilia A grave devido à mediana de 1,3-1,6 vezes extensão da meia-vida, reduzindo sua frequência de dosagem de 3 para 2 vezes por semana. Um dos principais objetivos da maioria das modificações foi facilitar a farmacocinética (PK) aprimorada que permite que um paciente administre a dose com menos frequência do que com produtos de fator de meia-vida padrão e um impacto positivo na adesão.

A profilaxia deve permitir que as pessoas com hemofilia tenham uma vida saudável e ativa, incluindo a participação na maioria das atividades físicas e sociais (em casa, na escola, no trabalho e na comunidade), semelhante à população não hemofílica.

Métodos Neste estudo de coorte prospectivo de centro único, recrutamos pacientes elegíveis consecutivos com idades entre 5 e 25 anos com hemofilia A clinicamente grave (FVIII:C ≤3%) no King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH) de julho de 2021 a fevereiro de 2022. Os participantes foram recrutados por meio de sua visita clínica anual ou por carta-convite. O estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) Human Research, assuntos de pesquisa, faculdade de medicina, Chulalongkorn University, Tailândia (Certificado 222/64). O consentimento informado foi obtido de acordo com a Declaração de Pesquisa Humana do IRB, assuntos de pesquisa, faculdade de medicina, universidade de Chulalongkorn, Tailândia.

Critérios de inclusão/exclusão Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) grave ou moderado com HA clinicamente com nível basal de FVIII ≤3 UI/dL, (2) idade de 5 a 25 anos, (3) > 50 dias de exposição (EDs ) sem inibidor, (4) proximidade com o centro de atendimento abrangente em KCMH, (5) adesão ao tratamento e (6) uso do regime de profilaxia pré-estudo por ≥ 1 ano antes da inscrição no estudo.

Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) história de inibidor de FVIII (título > 0,6 unidades Bethesda [BU]) e inibidor de FVIII detectável na triagem (título > 0,6 BU) e (2) cirurgia de grande porte planejada e (3) concomitante condições graves, incluindo infecção sintomática pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), artrite reumatóide juvenil, doença óssea metabólica ou outras condições conhecidas por imitar ou causar doenças articulares.

2.1 | Procedimentos e variáveis ​​Todos os pacientes com hemofilia A clinicamente grave receberam profilaxia de substituição de concentrados de FVIII padrão de meia-vida padrão com base no peso por ≥ 1 ano antes da inclusão no estudo. Os dados de taxa anual de sangramento (ABR), taxa anual de sangramento articular (AJBR), uso anual de FVIII (dosagem profilática e de sangramento de escape) nos últimos 6 meses antes do estudo e número de articulações-alvo foram coletados no início do estudo.

A taxa anual de sangramento (ABR) e a taxa anual de sangramento articular (AJBR) foram coletadas por eventos de sangramento estritamente registrados de cada paciente com apresentação ao médico em todas as visitas clínicas de hemofilia.

As articulações-alvo foram definidas de acordo com as diretrizes da Federação Mundial de Hemofilia 2020. O estado das articulações foi avaliado usando o escore de saúde das articulações para hemofilia (HJHS) e avaliação clínica para todos os pacientes.

O consumo anual de fator foi coletado rigorosamente pelos pacientes, incluindo profilaxia e dosagem de sangramento de escape com apresentação ao médico em todas as visitas clínicas de hemofilia.

As variáveis ​​basais, incluindo idade e peso, foram registradas antes de realizar as análises usando um dispositivo médico online (www.mypkfit.com). O cálculo no myPKFiT® é baseado em dados de estudos clínicos de um modelo farmacocinético populacional publicado usando Advate® (concentrados de FVIII de meia-vida padrão) e Adynovate® (concentrados de FVIII de meia-vida estendida) da Takeda Ltd. O modelo PK foi integrado com um algoritmo bayesiano e usa um modelo de 2 compartimentos para exibir uma curva individual estimada de FVIII ao longo do tempo. Esses parâmetros PK estimados são usados ​​para fornecer orientação de dose para manter um nível de atividade de FVIII desejado ao longo do intervalo de dose escolhido.

Após um período sem sangramento de duas semanas antes da avaliação inicial, os pacientes não foram submetidos à infusão de FVIII por pelo menos 72 h antes da estimativa do início dos parâmetros PK. Posteriormente, cada participante recebeu uma dose de 20 UI/kg de FVIII por injeção intravenosa. Amostras de sangue foram coletadas e a concentração de FVIII foi medida duas vezes em 3 h e 48 h ou 72 h após a injeção pela técnica de um estágio. A saída fornecida pelo myPKFiT® incluiu meia-vida do FVIII, depuração, volume de distribuição no estado estacionário e horas até o nível mínimo. Os níveis mínimos de FVIII desejados foram selecionados neste estudo como 1%. A seleção do regime (frequência a cada 72/96 h e dia de infusão) levou em consideração o tempo até o nível mínimo e os níveis simulados mostrados em diferentes horários, comparados aos períodos que o paciente precisava para ser mais protegido, de acordo com suas atividades.

Todos os participantes foram submetidos individualmente ao cálculo da dose de concentrados de fator VIII EHL e receberam regime guiado por PK de baixa dose (10-20u/kg, 2-3 vezes/semana) com concentrados EHL FVIII por 6 meses. Se ocorrer sangramento de escape, concentrados de FVIII 500 U para injeção intravenosa imediatamente e observar atentamente se o sangramento ou os sintomas persistirem, outra dose de concentrados de FVIII é indicada nas próximas 12 horas.

Durante o estudo, os pacientes foram acompanhados mensalmente na clínica de hemofilia para obtenção da história, exame físico e registro de eventos hemorrágicos e consumo de fator.

O uso de ABR, AJBR, HJHS e concentrados anuais de FVIII foi novamente registrado prospectivamente durante o período de intervenção após o ajuste de PK por 6 meses. A hemartrose foi inicialmente suspeitada pelo paciente, com base na localização, e confirmada pelo hematologista na consulta de acordo com seu julgamento clínico após exame físico/clínico.

Para posterior análise de subgrupo, os pacientes foram categorizados em grupos de acordo com

1. A sua idade (maior ou inferior a 15 anos), devido a diferenças na farmacocinética relacionadas com a idade e o peso corporal, as articulações geralmente mais saudáveis ​​em doentes mais jovens
2. Suas articulações-alvo (articulações-alvo ou sem articulações-alvo), os pacientes tiveram articulações-alvo mais risco de sangramento espontâneo e exigiram alto nível embora mais do que nenhum grupo de articulação-alvo

2.2 | Análise estatística Os dados são resumidos como mediana e intervalo interquartílico (percentil 25-percentil 75) para variáveis ​​contínuas e frequência e porcentagem para variáveis ​​discretas. A comparação dos desfechos clínicos foi realizada com o teste de Wilcoxon rank para amostras pareadas, e as mudanças no consumo de FVIII foram analisadas com o teste t de Student para amostras pareadas, após confirmação dos critérios para uso de métodos paramétricos. O nível de significância foi estabelecido em P < 0,05.

Objetivos primários Comparar os resultados clínicos, incluindo taxa anual de sangramento (ABR), taxa anual de sangramento articular (AJBR) e pontuação de saúde articular para hemofilia (HJHS) antes e depois da mudança de meia-vida padrão (SHL) para fator de meia-vida estendida (EHL) VIII concentrados com dosagem ajustada por programa guiado por PK (MyPKFiT®) em pacientes com hemofilia A grave

Objetivos secundários Comparar o consumo de concentrados de fator VIII antes e depois do uso do programa guiado por PK (MyPKFiT®) ajustando a dose de infusão de fator VIII em pacientes com HA grave.