Kliniske resultater av lavdose PK-veiledet EHL FVIII-konsentrater versus standardprofylakse ved alvorlig hemofili A

Kliniske resultater av lavdose farmakokinetisk-veiledet forlenget halveringstid versus lavdose standard halveringstid FVIII konsentrater Profylakse hos thailandske alvorlig hemofili A-pasienter

Hemofili A (HA) er en X-bundet arvelig blødningssykdom forårsaket av mangel på koagulasjonsfaktor VIII (FVIII). Graden av mangel ble bestemt av en pasients FVIII-nivå og kliniske blødningsfenotype. Klinisk alvorlig hemofili A (FVIII < 1 IE/dL) forekommer typisk med tilbakevendende ledd- og muskelblødninger. De kan også oppleve spontane og potensielt dødelige blødninger i ethvert vev.

Standarden for omsorg for alle pasienter med alvorlig hemofili A er vanlig faktorerstatningsprofylakse med koagulasjonsfaktorkonsentrater eller andre homeostaseprodukter for å opprettholde homeostase for å forebygge blødninger, spesielt leddblødninger, som fører til artropati og funksjonshemming. Personer med hemofili A startet med tidlig profylakse (dvs. primær eller sekundær profylakse) har vist de beste langtidsresultatene. Derfor anbefales alltid bruk av profylakse fremfor episodisk behandling som ikke lenger er et langtidsbehandlingsalternativ.

Målet med profylaksen har vært å konvertere en person med alvorlig hemofili (baseline FVIII <1 IE/dL) til en blødende fenotype som er typisk for moderat eller mild hemofili som sjelden opplevde spontan blødning og hadde mye bedre bevaring av leddfunksjonen ved å opprettholde faktornivåer over 1 IE/dL (1 %) til enhver tid. Imidlertid har det vært økende erkjennelse og bevis for at bunnfaktornivåer på 1-3 IE/dL (1%-3%) er utilstrekkelige for å forhindre blødninger totalt hos alle personer med hemofili og tillate sporadiske kliniske og subkliniske blødninger. Og når baseline FVIII:C-nivåer er over 15 IE/dL (15 %), er spontan blødning uvanlig, traumatisk blødning under høy aktivitet er få.

World Federation of Hemophilia (WFH) anbefaler på det sterkeste at profylakse bør individualiseres, og tar hensyn til pasientens blødningsfenotype, leddstatus, fysisk aktivitetsnivå, individuell farmakokinetikk, compliance og pasientens egenvurdering og preferanse hos pasienter med alvorlig hemofili. Hvis pasienter fortsetter å oppleve blødninger, bør deres profylakseregime trappes opp (i dose/hyppighet eller begge deler) for å forhindre blødning. I land med betydelige helsemessige begrensninger og for pasienter med begrenset tilgang til koagulasjonsfaktorkonsentrater, bør mindre intensiv profylakse brukes fremfor episodisk behandling.

Ved farmakokinetisk veiledet beregning er plasmaaktivitetsnivået til den infunderte faktoren fortsatt over nivået som anses som kritisk for å forhindre blødning. Denne kritiske terskelen antas ofte å være 0,01-0,03 IE/ml selv om det er foreslått ulike terskler for ulike nivåer av fysisk aktivitet eller tendens til å blø.

En gammel full PK-studie for hemofili A-pasienter krever en utvaskingsperiode på 72 timer og prøvetaking i totalt 10 tidspunkter etter infusjon av koagulasjonsfaktoren. I løpet av de siste årene har det blitt utviklet en populasjonsbasert PK (PopPK)-applikasjon, myPKFiT®, oppnådd ved bruk av minst to prøvetakingspunkter som støtter optimal bruk av rekombinant faktor VIII (rFVIII) (Advate®; Shire plc, Dublin, Irland) for behandling av hemofilipasienter.

Basert på farmakokinetikk (PK), vil økende infusjonsfrekvens resultere i redusert FVIII-forbruk og et mer stabilt faktornivå selv om det kan ha en negativ innvirkning på adherensen. I mange land spiller FVIII-konsentrater med utvidet halveringstid (EHL) en rolle ved alvorlig hemofili A på grunn av median 1,3-1,6 ganger forlengelse av halveringstiden reduserer doseringsfrekvensen fra 3 til 2 ganger ukentlig. Et hovedmål med de fleste modifikasjoner var å legge til rette for forbedret farmakokinetikk (PK) som lar en pasient dosere sjeldnere enn med standard halveringstidsfaktorprodukter og positiv innvirkning på adherens.

Profylakse bør gjøre det mulig for personer med hemofili å leve sunne og aktive liv, inkludert deltakelse i de fleste fysiske og sosiale aktiviteter (hjemme, på skolen, på jobben og i samfunnet), i likhet med den ikke-hemofili befolkningen.

Metoder I denne prospektive kohortstudien med enkeltsenter rekrutterte vi påfølgende kvalifiserte pasienter i alderen 5-25 år med klinisk alvorlig hemofili A (FVIII:C ≤3%) ved King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH) fra juli 2021 til februar 2022. Deltakerne ble rekruttert gjennom sitt årlige klinikkbesøk eller ved et invitasjonsbrev. Studien ble godkjent av Institutional Review Board (IRB) Human Research, Research Affairs, Det medisinske fakultet, Chulalongkorn University, Thailand (Certificate 222/64). Informert samtykke ble innhentet i henhold til erklæringen fra IRB Human Research, forskningssaker, medisinsk fakultet, Chulalongkorn universitet, Thailand.

Inklusjons-/eksklusjonskriterier Inklusjonskriteriene var som følger: (1) alvorlig eller moderat med klinisk HA med et baseline FVIII-nivå på ≤3 IE/dL, (2) alder 5-25 år, (3) > 50 eksponeringsdager (EDs) ) uten inhibitor, (4) nærhet til det omfattende omsorgssenteret ved KCMH, (5) i samsvar med behandling og (6) bruk av profylakseregimet før studien i ≥ 1 år før innmelding i studien.

Eksklusjonskriteriene var som følger: (1) historie med FVIII-hemmer (titer > 0,6 Bethesda-enheter [BU]) og påvisbar FVIII-hemmer ved screening (titer > 0,6 BU), og (2) planlagt større operasjon, og (3) samtidig alvorlige tilstander inkludert symptomatisk infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), juvenil revmatoid artritt, metabolsk beinsykdom eller andre tilstander som er kjent for å etterligne eller forårsake leddsykdommer.

2.1 | Prosedyrer og variabler Alle pasienter med klinisk alvorlig hemofili A fikk lavdose vektbasert standard halveringstid FVIII konsentraterstatningsprofylakse i ≥ 1 år før innrullering i studien. Dataene for årlig blødningsrate (ABR), årlig leddblødningsrate (AJBR), årlig FVIII-bruk (profylaktisk og gjennombruddsblødningsdosering) i de siste 6 månedene før studien og antall målledd ble samlet inn ved begynnelsen av studien.

Den årlige blødningsraten (ABR) og den årlige leddblødningsfrekvensen (AJBR) ble samlet inn ved strengt registrerte blødningshendelser fra hver pasient med oppmøte for legen ved hvert besøk på hemofiliklinikken.

Målledd ble definert i henhold til World Federation of Hemophilia 2020 retningslinjer. Leddstatus ble vurdert ved hjelp av Hemophilia joint health score (HJHS) og klinisk vurdering for alle pasienter.

Det årlige faktorforbruket ble samlet inn strengt registrert av pasientene, inkludert profylakse og gjennombruddsblødningsdosering med presentasjon for legen ved hvert besøk på hemofiliklinikken.

Grunnlinjevariabler, inkludert alder og vekt, ble registrert før analysene ble utført ved bruk av online medisinsk utstyr (www.mypkfit.com). Beregningen i myPKFiT® er basert på kliniske studiedata fra en publisert populasjons-PK-modell som bruker Advate® (standard halveringstid FVIII konsentrater) og Adynovate® (forlenget halveringstid FVIII konsentrater) fra Takeda Ltd. PK-modellen ble integrert med en Bayesiansk algoritme og bruker en 2-roms modell for å vise en estimert individuell kurve av FVIII over tid. Disse estimerte PK-parametrene brukes for å gi doseveiledning for å opprettholde et ønsket FVIII-aktivitetsnivå gjennom det valgte doseintervallet.

Etter en blødningsfri periode på to uker før baseline-vurderingen, gjennomgikk ikke pasientene FVIII-infusjon på minst 72 timer før estimat av PK-parametere startet. Hver deltaker fikk deretter en dose på 20 IE/kg FVIII ved intravenøs injeksjon. Blodprøver ble samlet og konsentrasjonen av FVIII ble målt to ganger 3 timer og 48 timer eller 72 timer etter injeksjon ved ett-trinns teknikk. Resultatet levert av myPKFiT® inkluderte FVIII-halveringstid, clearance, distribusjonsvolum ved steady state og timer frem til bunnnivå. Ønskede FVIII bunnnivåer ble valgt i denne studien til 1 %. Valg av kur (hyppighet hver 72./96. time og infusjonsdag) tok hensyn til tid til bunnnivå og de simulerte nivåene vist til forskjellige tider, kontrollert mot periodene pasienten trengte å være bedre beskyttet, i henhold til hans aktiviteter.

Alle deltakerne individuelt gjennomgikk doseberegning av EHL faktor VIII-konsentrater og fikk lavdose-PK-veiledet regime (10-20u/kg, 2-3 ganger/uke) med EHL FVIII-konsentrater i 6 måneder. Hvis det oppstår gjennombruddsblødninger, FVIII konsentrerer 500 E intravenøs injeksjon umiddelbart og observer nøye om blødning eller symptomer vedvarer, en ny dose FVIII konsentrat er indisert i løpet av de neste 12 timene.

I løpet av studien fulgte pasienter opp i hemofiliklinikken hver måned for anamnesetaking, fysisk undersøkelse og presentasjon av journal over blødningshendelser og faktorforbruk.

ABR, AJBR, HJHS og årlig FVIII-konsentratbruk ble igjen prospektivt registrert under intervensjonsperioden etter PK-justering i 6 måneder. Hemartrose ble først mistenkt av pasienten, basert på lokalisering, og bekreftet av hematologen ved besøket i henhold til hans/hennes kliniske vurdering etter fysisk/klinisk undersøkelse.

For videre undergruppeanalyse ble pasientene kategorisert i grupper iht

1. Deres alder (eldre eller yngre enn 15 år), på grunn av forskjeller i farmakokinetikk relatert til alder og kroppsvekt, de generelt sunnere leddene hos yngre pasienter
2. Deres målledd (målledd eller ingen målledd), pasientene hadde målledd større risiko for spontan blødning og trengte høyt men nivå mer enn ingen målleddgruppe

2.2 | Statistisk analyse Data er oppsummert som median og interkvartilt område (persentil 25-persentil 75) for kontinuerlige variabler, og frekvens og prosent for diskrete variabler. Sammenligning av kliniske utfall ble utført med Wilcoxon-rangeringstesten for parede prøver, og endringer i FVIII-forbruk ble analysert ved å bruke Student t-testen for parede prøver, etter å ha bekreftet kriteriene for bruk av parametriske metoder. Signifikansnivå ble satt til P < 0,05.

Primære mål Å sammenligne kliniske utfall inkludert årlig blødningsrate (ABR), årlig leddblødningsrate (AJBR) og hemofili leddhelsepoeng (HJHS) før og etter bytte fra standard halveringstid (SHL) til Extended Halvering (EHL) faktor VIII konsentrat med justert dosering etter PK-veiledet program (MyPKFiT®) hos alvorlig hemofili A-pasienter

Sekundære mål Å sammenligne faktor VIII-konsentratforbruk før og etter bruk av PK-veiledet program (MyPKFiT®) justere dosen av faktor VIII-infusjon hos pasienter med alvorlig HA.