低剂量 PK 指导的 EHL FVIII 浓缩物与标准预防治疗严重 A 型血友病的临床结果

低剂量药代动力学指导的延长半衰期与低剂量标准半衰期 FVIII 浓缩物预防泰国严重 A 型血友病患者的临床结果

血友病 A (HA) 是一种 X 连锁遗传性出血性疾病，由凝血因子 VIII (FVIII) 缺乏引起。 缺乏程度由患者的 FVIII 水平和临床出血表型决定。 临床上严重的血友病 A（FVIII < 1 IU/dL）通常表现为复发性关节和肌肉出血。 他们还可能在任何组织中经历自发性出血和潜在致命性出血。

所有重度血友病 A 患者的护理标准是定期使用凝血因子浓缩物或其他体内平衡产品进行因子替代预防，以维持体内平衡以防止出血，尤其是关节出血，后者会导致关节病和残疾。 开始早期预防（即初级或二级预防）的血友病 A 患者显示出最佳的长期结果。 因此，与不再是长期治疗选择的间歇性治疗相比，始终建议使用预防措施。

预防的目的是将患有严重血友病（基线 FVIII <1 IU/dL）的人转变为中度或轻度血友病的典型出血表型，他们很少经历自发性出血，并且通过将因子水平维持在始终为 1 IU/dL (1%)。 然而，越来越多的认识和证据表明，1-3 IU/dL (1%-3%) 的因子谷水平不足以完全预防所有血友病患者的出血，并允许偶尔发生临床和亚临床出血。 当基线 FVIII:C 水平高于 15 IU/dL (15%) 时，自发性出血并不常见，高活动期间的外伤性出血很少。

世界血友病联合会 (WFH) 强烈建议预防应该个体化，考虑到患者的出血表型、关节状态、身体活动水平、个体药代动力学、依从性以及患者自我评估和严重血友病患者的偏好。 如果患者继续出血，他们的预防方案应升级（剂量/频率或两者）以防止出血。 在医疗保健严重受限的国家，对于凝血因子浓缩物获取途径有限的患者，应采用强度较低的预防措施，而不是间歇性治疗。

通过药代动力学指导的计算，输注因子的血浆活性水平仍然高于被认为对预防出血至关重要的水平。 这个临界阈值通常假定为 0.01-0.03 IU/mL 尽管针对不同水平的体力活动或出血倾向提出了不同的阈值。

一项针对 A 型血友病患者的旧式完整 PK 研究要求在输注凝血因子后 72 小时的清除期和总共 10 个时间点的样本采集。 近年来，开发了基于人群的 PK (PopPK) 应用程序 myPKFiT®，仅使用至少两个支持重组因子 VIII (rFVIII)（Advate®；Shire plc，都柏林，爱尔兰）最佳使用的采样点获得治疗血友病患者。

基于药代动力学 (PK)，增加输注频率将导致 FVIII 消耗减少和更稳定的因子水平，尽管它可能对依从性产生负面影响。 在许多国家，延长的半衰期 (EHL) FVIII 浓缩物在重症血友病 A 中发挥作用，因为中位数为 1.3-1.6 倍 延长半衰期将其给药频率从每周 3 次减少到 2 次。 大多数修改的主要目的是促进改善药代动力学 (PK)，使患者能够比标准半衰期因子产品更频繁地给药，并对依从性产生积极影响。

预防应该使血友病患者过上健康和积极的生活，包括参与大多数身体和社会活动（在家、学校、工作和社区），类似于非血友病人群。

方法 在这项单中心前瞻性队列研究中，我们连续招募了 2021 年 7 月至 2022 年 2 月在朱拉隆功国王纪念医院 (KCMH) 的 5-25 岁临床严重血友病 A (FVIII:C ≤3%) 的符合条件的患者。 参与者是通过年度门诊访问或邀请函招募的。 该研究得到了机构审查委员会 (IRB) 人类研究、研究事务、泰国朱拉隆功大学医学院的批准（证书 222/64）。 根据 IRB 人类研究、研究事务、泰国朱拉隆功大学医学院的声明，获得知情同意。

纳入/排除标准 纳入标准如下：(1) 重度或中度临床 HA，基线 FVIII 水平≤3 IU/dL，(2) 年龄 5-25 岁，(3) > 50 暴露天数 (EDs) ) 没有抑制剂，(4) 靠近 KCMH 的综合护理中心，(5) 接受治疗，以及 (6) 在参加研究之前使用研究前预防方案≥ 1 年。

排除标准如下：(1) FVIII 抑制物病史（滴度 > 0.6 Bethesda 单位 [BU]）和筛选时可检测到的 FVIII 抑制物（滴度 > 0.6 BU），和 (2) 计划大手术，和 (3) 伴随严重的疾病，包括有症状的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、幼年类风湿性关节炎、代谢性骨病或其他已知会模仿或引起关节疾病的疾病。

2.1 |程序和变量 所有患有临床严重血友病 A 的患者在参加研究前都接受了低剂量基于体重的标准半衰期 FVIII 浓缩物替代预防 ≥ 1 年。 在研究开始时收集研究前最后6个月的年出血率（ABR）、年关节出血率（AJBR）、年FVIII使用（预防性和突破性出血剂量）和目标关节数的数据。

年出血率 (ABR) 和年关节出血率 (AJBR) 是通过严格记录每位患者的出血事件并在每次血友病门诊就诊时向医生提供的。

目标关节是根据世界血友病联合会 2020 指南定义的。 使用血友病关节健康评分 (HJHS) 和所有患者的临床评估来评估关节状态。

年度因子消耗由患者严格记录收集，包括预防和突破性出血剂量，并在每次血友病门诊就诊时提交给医生。

在使用在线医疗设备 (www.mypkfit.com) 进行分析之前记录基线变量，包括年龄和体重。 myPKFiT® 中的计算基于使用武田有限公司的 Advate®（标准半衰期 FVIII 浓缩物）和 Adynovate®（延长半衰期 FVIII 浓缩物）发布的群体 PK 模型的临床研究数据。 PK 模型与贝叶斯算法集成，并使用 2 室模型显示 FVIII 随时间的估计个体曲线。 这些估计的 PK 参数用于提供剂量指导，以在整个选定的剂量间隔内维持所需的 FVIII 活性水平。

在基线评估前两周的无出血期后，患者在开始估计 PK 参数前至少 72 小时未接受 FVIII 输注。 每个参与者随后通过静脉注射接受剂量为 20 IU/kg 的 FVIII。 采集血样，并在注射后3 h、48 h或72 h通过一步技术测量两次FVIII浓度。 myPKFiT® 提供的输出包括 FVIII 半衰期、清除率、稳态分布容积和达到谷水平的小时数。 本研究中选择的所需 FVIII 谷水平为 1%。 方案选择（频率为每 72/96 小时和输注日）考虑了达到波谷水平的时间和不同时间显示的模拟水平，根据患者的活动检查需要更好保护的时间段。

所有参与者都单独接受了 EHL 因子 VIII 浓缩物的剂量计算，并接受了为期 6 个月的 EHL FVIII 浓缩物低剂量 PK 指导方案（10-20u/kg，2-3 次/周）。 如发生突破性出血，立即静脉注射FVIII浓缩物500U，密切观察出血或症状是否持续，12小时内再给予一剂FVIII浓缩物。

研究期间，患者每月在血友病门诊进行随访，进行病史采集、体格检查并提供出血事件和因子消耗记录。

在 PK 调整 6 个月后，在干预期间再次前瞻性记录 ABR、AJBR、HJHS 和年度 FVIII 浓缩物的使用。 患者首先根据位置怀疑关节积血，并在体检/临床检查后根据他/她的临床判断在就诊时由血液科医生确认。

为了进一步的亚组分析，患者根据

1. 他们的年龄（大于或小于 15 岁），由于与年龄和体重相关的药代动力学差异，年轻患者的关节通常更健康
2. 他们的目标关节（目标关节或无目标关节），有目标关节的患者比无目标关节组自发性出血的风险更高，需要更高的水平

2.2 |统计分析 数据总结为连续变量的中位数和四分位数范围（百分位数 25-百分位数 75），以及离散变量的频率和百分比。 使用配对样本的 Wilcoxon 秩检验比较临床结果，并在确认使用参数方法的标准后，使用配对样本的学生 t 检验分析 FVIII 消耗的变化。 显着性水平设定为 P < .05。

主要目标 比较从标准半衰期 (SHL) 因子转换为延长半衰期 (EHL) 因子前后的临床结果，包括年出血率 (ABR)、年关节出血率 (AJBR) 和血友病关节健康评分 (HJHS) VIII 浓缩物，通过 PK 指导程序 (MyPKFiT®) 调整剂量用于重度血友病 A 患者

次要目标 比较严重 HA 患者使用 PK 指导程序 (MyPKFiT®) 调整因子 VIII 输注剂量前后的因子 VIII 浓缩物消耗。