Esiti clinici dei concentrati di FVIII EHL guidati dalla farmacocinetica a basso dosaggio rispetto alla profilassi standard nell'emofilia A grave

Esiti clinici dell'emivita prolungata guidata dalla farmacocinetica a basso dosaggio rispetto alla profilassi con concentrati di FVIII a bassa emivita standard in pazienti tailandesi con emofilia A grave

L'emofilia A (HA) è una malattia emorragica ereditaria legata all'X causata da una carenza del fattore VIII della coagulazione (FVIII). Il grado di carenza è stato determinato dal livello di FVIII del paziente e dal fenotipo di sanguinamento clinico. Emofilia A clinicamente grave (FVIII < 1 UI/dL) tipicamente presente con sanguinamenti articolari e muscolari ricorrenti. Possono anche sperimentare sanguinamenti spontanei e potenzialmente fatali in qualsiasi tessuto.

Lo standard di cura per tutti i pazienti con emofilia A grave è la regolare profilassi sostitutiva del fattore con concentrati di fattori della coagulazione o altri prodotti dell'omeostasi per mantenere l'omeostasi per prevenire il sanguinamento, in particolare le emorragie articolari, che portano ad artropatia e disabilità. Le persone con emofilia A che hanno iniziato la profilassi precoce (cioè profilassi primaria o secondaria) hanno mostrato i migliori risultati a lungo termine. Pertanto, l'uso della profilassi è sempre raccomandato rispetto alla terapia episodica che non rappresenta più un'opzione di trattamento a lungo termine.

Lo scopo della profilassi è stato quello di convertire una persona con emofilia grave (FVIII basale <1 UI/dL) in un fenotipo emorragico tipico dell'emofilia moderata o lieve che raramente presentava emorragie spontanee e conservava molto meglio la funzione articolare mantenendo livelli di fattori superiori 1 UI/dL (1%) in ogni momento. Tuttavia, vi è stato un crescente riconoscimento e evidenza che i livelli minimi di fattore di 1-3 UI/dL (1%-3%) sono insufficienti per prevenire totalmente i sanguinamenti in tutte le persone con emofilia e consentire sanguinamenti clinici e subclinici occasionali. E quando i livelli basali di FVIII:C sono superiori a 15 UI/dL (15%), il sanguinamento spontaneo è raro, il sanguinamento traumatico durante l'attività intensa è limitato.

La World Federation of Haemophilia (WFH) raccomanda vivamente che la profilassi sia individualizzata, prendendo in considerazione il fenotipo di sanguinamento del paziente, lo stato articolare, il livello di attività fisica, la farmacocinetica individuale, la compliance e l'autovalutazione e la preferenza del paziente nei pazienti con emofilia grave. Se i pazienti continuano a manifestare sanguinamenti, il loro regime di profilassi deve essere intensificato (in dose/frequenza o entrambi) per prevenire il sanguinamento. Nei paesi con vincoli sanitari significativi e per i pazienti con accesso limitato ai concentrati di fattori della coagulazione, dovrebbe essere utilizzata una profilassi meno intensiva rispetto alla terapia episodica.

Secondo i calcoli guidati dalla farmacocinetica, il livello di attività plasmatica del fattore infuso è ancora al di sopra del livello considerato critico per prevenire il sanguinamento. Si presume spesso che questa soglia critica sia compresa tra 0,01 e 0,03 IU/mL sebbene siano state proposte soglie diverse per diversi livelli di attività fisica o tendenza al sanguinamento.

Un vecchio studio farmacocinetico completo per i pazienti con emofilia A richiede un periodo di washout di 72 ore e la raccolta del campione per un totale di 10 punti temporali dopo l'infusione del fattore della coagulazione. Negli ultimi anni è stata sviluppata un'applicazione PK basata sulla popolazione (PopPK), myPKFiT®, ottenuta utilizzando solo almeno due punti di campionamento che supportano l'uso ottimale del fattore VIII ricombinante (rFVIII) (Advate®; Shire plc, Dublino, Irlanda) per trattamento dei pazienti affetti da emofilia.

Sulla base della farmacocinetica (PK), l'aumento della frequenza delle infusioni risulterà in un ridotto consumo di FVIII e in un livello di fattori più stabile, sebbene possa avere un impatto negativo sull'aderenza. In molti paesi, i concentrati di FVIII a emivita estesa (EHL) svolgono un ruolo nell'emofilia A grave a causa della mediana di 1,3-1,6 volte prolungamento dell'emivita riducendo la loro frequenza di somministrazione da 3 a 2 volte alla settimana. Uno degli obiettivi principali della maggior parte delle modifiche era quello di facilitare il miglioramento della farmacocinetica (PK) che consentisse a un paziente di dosare meno frequentemente rispetto ai prodotti con fattore di emivita standard e un impatto positivo sull'aderenza.

La profilassi dovrebbe consentire alle persone affette da emofilia di condurre una vita sana e attiva, compresa la partecipazione alla maggior parte delle attività fisiche e sociali (a casa, a scuola, al lavoro e nella comunità), in modo simile alla popolazione non emofiliaca.

Metodi In questo studio prospettico di coorte monocentrico, abbiamo reclutato pazienti idonei consecutivi di età compresa tra 5 e 25 anni con emofilia A clinicamente grave (FVIII:C ≤3%) presso il King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH) da luglio 2021 a febbraio 2022. I partecipanti sono stati reclutati attraverso la loro visita clinica annuale o con una lettera di invito. Lo studio è stato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) Human Research, research affairs, facoltà di medicina, Chulalongkorn University, Thailandia (Certificato 222/64). Il consenso informato è stato ottenuto in base alla Dichiarazione dell'IRB sulla ricerca umana, affari di ricerca, facoltà di medicina, università di Chulalongkorn, Tailandia.

Criteri di inclusione/esclusione I criteri di inclusione erano i seguenti: (1) grave o moderato con HA clinicamente con un livello basale di FVIII di ≤3 UI/dL, (2) età 5-25 anni, (3) > 50 giorni di esposizione (ED) ) senza inibitore, (4) vicinanza al centro di assistenza globale presso KCMH, (5) conforme al trattamento e (6) uso del regime di profilassi pre-studio per ≥ 1 anno prima dell'arruolamento nello studio.

I criteri di esclusione erano i seguenti: (1) storia di inibitore del FVIII (titolo > 0,6 unità Bethesda [BU]) e inibitore del FVIII rilevabile allo screening (titolo > 0,6 BU), e (2) intervento chirurgico importante programmato e (3) trattamento concomitante condizioni gravi tra cui infezione sintomatica da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), artrite reumatoide giovanile, malattia metabolica delle ossa o altre condizioni note per simulare o causare malattie articolari.

2.1 | Procedure e variabili Tutti i pazienti con emofilia A clinicamente grave hanno ricevuto una profilassi sostitutiva con concentrati di FVIII a bassa dose basata sul peso standard a emivita per ≥ 1 anno prima dell'arruolamento nello studio. All'inizio dello studio sono stati raccolti i dati relativi al tasso annuale di sanguinamento (ABR), al tasso annuale di sanguinamento articolare (AJBR), all'uso annuale di FVIII (dosaggio profilattico e per sanguinamento da rottura) negli ultimi 6 mesi prima dello studio e al numero di articolazioni target.

Il tasso di sanguinamento annuale (ABR) e il tasso di sanguinamento articolare annuale (AJBR) sono stati raccolti da eventi strettamente sanguinanti registrati da ciascun paziente con presentazione al medico in ogni visita clinica per l'emofilia.

Le articolazioni target sono state definite secondo le linee guida della World Federation of Haemophilia 2020. Lo stato delle articolazioni è stato valutato utilizzando il punteggio di salute delle articolazioni dell'emofilia (HJHS) e la valutazione clinica per tutti i pazienti.

Il consumo annuale di fattori è stato raccolto mediante registrazione rigorosa da parte dei pazienti, compresa la profilassi e il dosaggio dell'emorragia da rottura con la presentazione al medico in ogni visita clinica per l'emofilia.

Le variabili di base, inclusi età e peso, sono state registrate prima di eseguire le analisi utilizzando un dispositivo medico online (www.mypkfit.com). Il calcolo in myPKFiT® si basa sui dati di uno studio clinico da un modello farmacocinetico di popolazione pubblicato utilizzando Advate® (concentrati di FVIII a emivita standard) e Adynovate® (concentrati di FVIII a emivita estesa) di Takeda Ltd. Il modello PK è stato integrato con un algoritmo bayesiano e utilizza un modello a 2 compartimenti per visualizzare una curva individuale stimata di FVIII nel tempo. Questi parametri farmacocinetici stimati vengono utilizzati per fornire indicazioni sulla dose per mantenere un livello di attività di FVIII desiderato per tutto l'intervallo di dose prescelto.

Dopo un periodo senza sanguinamento di due settimane prima della valutazione basale, i pazienti non sono stati sottoposti a infusione di FVIII per almeno 72 ore prima dell'inizio della stima dei parametri farmacocinetici. Ciascun partecipante ha successivamente ricevuto una dose di 20 UI/kg di FVIII mediante iniezione endovenosa. Sono stati raccolti campioni di sangue e la concentrazione di FVIII è stata misurata due volte a 3 ore e 48 ore o 72 ore dopo l'iniezione mediante tecnica a una fase. L'output fornito da myPKFiT® comprendeva l'emivita del FVIII, la clearance, il volume di distribuzione allo stato stazionario e le ore fino al livello minimo. I livelli minimi desiderati di FVIII sono stati selezionati in questo studio come 1%. La selezione del regime (frequenza ogni 72/96 ore e giorno di infusione) ha tenuto conto del tempo al livello minimo e dei livelli simulati mostrati in momenti diversi, confrontati con i periodi di cui il paziente aveva bisogno per essere protetto meglio, in base alle sue attività.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti individualmente al calcolo della dose di concentrati di fattore VIII EHL e hanno ricevuto un regime PK-guidato a basso dosaggio (10-20u/kg, 2-3 volte/settimana) con concentrati di FVIII EHL per 6 mesi. Se si verifica un'emorragia da rottura, FVIII concentra immediatamente 500 U per iniezione endovenosa e osserva attentamente se l'emorragia oi sintomi persistono, un'altra dose di concentrati di FVIII è indicata nelle successive 12 ore.

Durante lo studio, i pazienti sono stati seguiti mensilmente nella clinica per l'emofilia per l'anamnesi, l'esame obiettivo e la presentazione di eventi di sanguinamento e consumo di fattori.

ABR, AJBR, HJHS e l'uso annuale di concentrati di FVIII sono stati nuovamente registrati prospetticamente durante il periodo di intervento dopo l'aggiustamento farmacocinetico per 6 mesi. L'emartro è stato inizialmente sospettato dal paziente, in base alla sede, e confermato dall'ematologo alla visita secondo il suo giudizio clinico dopo l'esame fisico/clinico.

Per un'ulteriore analisi dei sottogruppi, i pazienti sono stati suddivisi in gruppi in base a

1. La loro età (più vecchia o più giovane di 15 anni), a causa delle differenze nella farmacocinetica legate all'età e al peso corporeo, le articolazioni generalmente più sane nei pazienti più giovani
2. Le loro articolazioni bersaglio (articolazioni bersaglio o nessuna articolazione bersaglio), i pazienti avevano articolazioni bersaglio più a rischio di sanguinamento spontaneo e richiedevano un livello elevato anche se più di nessun gruppo di articolazioni bersaglio

2.2 | Analisi statistica I dati sono riassunti come mediana e intervallo interquartile (percentile 25-75 percentile) per variabili continue e frequenza e percentuale per variabili discrete. Il confronto degli esiti clinici è stato eseguito con il Wilcoxon rank test per campioni appaiati e le variazioni nel consumo di FVIII sono state analizzate utilizzando il test t di Student per campioni appaiati, dopo aver confermato i criteri per l'utilizzo di metodi parametrici. Il livello di significatività è stato fissato a P <.05.

Obiettivi primari Confrontare gli esiti clinici tra cui il tasso di sanguinamento annuale (ABR), il tasso di sanguinamento articolare annuale (AJBR) e il punteggio di salute delle articolazioni dell'emofilia (HJHS) prima e dopo il passaggio dal fattore dell'emivita standard (SHL) al fattore dell'emivita estesa (EHL) Concentrati VIII con dosaggio aggiustato dal programma PK-guidato (MyPKFiT®) in pazienti affetti da emofilia A grave

Obiettivi secondari Confrontare il consumo di concentrati di fattore VIII prima e dopo l'utilizzo del programma PK-guidato (MyPKFiT®) aggiustando la dose dell'infusione di fattore VIII nei pazienti affetti da HA grave.