Klinische resultaten van lage dosis PK-geleide EHL FVIII-concentraten versus standaardprofylaxe bij ernstige hemofilie A

Klinische resultaten van lage dosis farmacokinetisch geleide verlengde halfwaardetijd versus lage dosis standaard halfwaardetijd FVIII-concentraten profylaxe bij Thaise ernstige hemofilie A-patiënten

Hemofilie A (HA) is een X-gebonden erfelijke bloedingsziekte die wordt veroorzaakt door een tekort aan stollingsfactor VIII (FVIII). De mate van deficiëntie werd bepaald door het FVIII-niveau van een patiënt en het klinische bloedingsfenotype. Klinisch ernstige hemofilie A (FVIII < 1 IE/dL) typisch aanwezig met terugkerende gewrichts- en spierbloedingen. Ze kunnen ook spontane en mogelijk fatale bloedingen krijgen in elk weefsel.

De zorgstandaard voor alle patiënten met ernstige hemofilie A is reguliere factorvervangende profylaxe met stollingsfactorconcentraten of andere homeostaseproducten om de homeostase te behouden en bloedingen te voorkomen, met name gewrichtsbloedingen, die leiden tot artropathie en invaliditeit. Mensen met hemofilie A die zijn gestart met vroege profylaxe (d.w.z. primaire of secundaire profylaxe) hebben de beste langetermijnresultaten opgeleverd. Daarom wordt het gebruik van profylaxe altijd aanbevolen boven episodische therapie die niet langer een langetermijnbehandelingsoptie is.

Het doel van profylaxe was om een ​​persoon met ernstige hemofilie (uitgangswaarde FVIII <1 IE/dL) om te zetten in een bloedingsfenotype dat typerend is voor matige of milde hemofilie, die zelden spontane bloedingen ervoer en een veel beter behoud van de gewrichtsfunctie had door factorniveaus boven de 1 IU/dL (1%) te allen tijde. Er is echter steeds meer erkenning en bewijs dat factordalspiegels van 1-3 IE/dL (1%-3%) onvoldoende zijn om bloedingen bij alle mensen met hemofilie volledig te voorkomen en af ​​en toe klinische en subklinische bloedingen mogelijk te maken. En wanneer de baseline FVIII:C-spiegels hoger zijn dan 15 IE/dL (15%), is spontane bloeding ongebruikelijk, traumatische bloeding tijdens hoge activiteit is zeldzaam.

De World Federation of Haemophilia (WFH) beveelt sterk aan dat profylaxe geïndividualiseerd moet worden, rekening houdend met het fenotype van de bloeding van de patiënt, de gewrichtsstatus, het niveau van fysieke activiteit, de individuele farmacokinetiek, therapietrouw en de zelfbeoordeling en voorkeur van de patiënt bij patiënten met ernstige hemofilie. Als patiënten bloedingen blijven krijgen, moet hun profylaxeregime worden verhoogd (in dosis/frequentie of beide) om bloedingen te voorkomen. In landen met aanzienlijke gezondheidszorgbeperkingen en voor patiënten met beperkte toegang tot stollingsfactorconcentraten, dient minder intensieve profylaxe te worden gebruikt dan episodische therapie.

Volgens farmacokinetische berekeningen ligt het plasma-activiteitsniveau van de geïnfundeerde factor nog steeds boven het niveau dat essentieel wordt geacht om bloedingen te voorkomen. Vaak wordt aangenomen dat deze kritische drempel 0,01-0,03 is IE/ml hoewel er verschillende drempels zijn voorgesteld voor verschillende niveaus van fysieke activiteit of bloedingsneiging.

Een oude volledige PK-studie voor hemofilie A-patiënten vereist een wash-outperiode van 72 uur en monsterafname op in totaal 10 tijdstippen na de infusie van de stollingsfactor. In de afgelopen jaren is een populatiegebaseerde PK (PopPK)-toepassing ontwikkeld, myPKFiT®, verkregen met behulp van slechts ten minste twee bemonsteringspunten die een optimaal gebruik van recombinant factor VIII (rFVIII) ondersteunen (Advate®; Shire plc, Dublin, Ierland) voor behandeling van hemofiliepatiënten.

Op basis van farmacokinetiek (PK) zal een hogere infusiefrequentie resulteren in een verminderde FVIII-consumptie en een stabieler factorniveau, hoewel dit een negatieve invloed kan hebben op therapietrouw. In veel landen spelen FVIII-concentraten met verlengde halfwaardetijd (EHL) een rol bij ernstige hemofilie A vanwege de mediane 1,3-1,6-voudige verlenging van de halfwaardetijd door hun doseringsfrequentie te verlagen van 3 naar 2 keer per week. Een belangrijk doel van de meeste aanpassingen was het faciliteren van verbeterde farmacokinetiek (FK), waardoor een patiënt minder vaak hoeft te doseren dan met standaardhalfwaardetijdproducten en een positieve invloed heeft op therapietrouw.

Profylaxe moet mensen met hemofilie in staat stellen een gezond en actief leven te leiden, inclusief deelname aan de meeste fysieke en sociale activiteiten (thuis, op school, op het werk en in de gemeenschap), vergelijkbaar met de niet-hemofiliepopulatie.

Methoden In deze prospectieve cohortstudie in één centrum rekruteerden we van juli 2021 tot februari 2022 opeenvolgende in aanmerking komende patiënten van 5-25 jaar met klinisch ernstige hemofilie A (FVIII:C ≤3%) in het King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH). Deelnemers werden geworven via hun jaarlijkse bezoek aan de kliniek of via een uitnodigingsbrief. De studie werd goedgekeurd door Institutional Review Board (IRB) Human Research, research affairs, faculteit geneeskunde, Chulalongkorn universiteit, Thailand (Certificaat 222/64). Geïnformeerde toestemming werd verkregen volgens de verklaring van IRB Human Research, onderzoekszaken, medische faculteit, Chulalongkorn-universiteit, Thailand.

Inclusie-/exclusiecriteria De inclusiecriteria waren als volgt: (1) ernstig of matig met klinisch HA met een baseline FVIII-waarde van ≤3 IE/dL, (2) leeftijd 5-25 jaar, (3) > 50 blootstellingsdagen (ED's ) zonder remmer, (4) nabijheid van het uitgebreide zorgcentrum van KCMH, (5) therapietrouw, en (6) gebruik van het profylaxeregime voorafgaand aan de studie gedurende ≥ 1 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.

De uitsluitingscriteria waren als volgt: (1) voorgeschiedenis van FVIII-remmer (titer > 0,6 Bethesda-eenheden [BU]) en detecteerbare FVIII-remmer bij screening (titer > 0,6 BU), en (2) geplande grote operatie, en (3) gelijktijdige ernstige aandoeningen, waaronder symptomatische infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), juveniele reumatoïde artritis, metabole botziekte of andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze gewrichtsaandoeningen nabootsen of veroorzaken.

2.1 | Procedures en variabelen Alle patiënten met klinisch ernstige hemofilie A kregen gedurende ≥ 1 jaar voorafgaand aan opname in het onderzoek een lage dosis op het gewicht gebaseerde standaardhalfwaardetijd FVIII-concentraatvervangende profylaxe. De gegevens van het jaarlijkse bloedingspercentage (ABR), het jaarlijkse gewrichtsbloedingspercentage (AJBR), het jaarlijkse gebruik van FVIII (dosering voor profylactische en doorbraakbloedingen) in de laatste 6 maanden vóór het onderzoek en het aantal doelgewrichten werden aan het begin van het onderzoek verzameld.

Het jaarlijkse bloedingspercentage (ABR) en het jaarlijkse gewrichtsbloedingspercentage (AJBR) werden verzameld door strikt geregistreerde bloedingsgebeurtenissen van elke patiënt die zich bij elk bezoek aan de hemofiliekliniek aan de arts meldde.

Doelgewrichten werden gedefinieerd volgens de richtlijnen van de World Federation of Haemophilia 2020. De gewrichtsstatus werd beoordeeld met behulp van de hemofilie gezamenlijke gezondheidsscore (HJHS) en klinische beoordeling voor alle patiënten.

Het jaarlijkse factorverbruik werd verzameld door de patiënten strikt bij te houden, inclusief profylaxe en doorbraakbloedingen, dosering met presentatie aan de arts bij elk bezoek aan de hemofiliekliniek.

Basislijnvariabelen, waaronder leeftijd en gewicht, werden geregistreerd voordat de analyses werden uitgevoerd met behulp van een online medisch apparaat (www.mypkfit.com). De berekening in myPKFiT® is gebaseerd op klinische onderzoeksgegevens van een gepubliceerd populatie-PK-model met Advate® (standaard halfwaardetijd FVIII-concentraten) en Adynovate® (verlengde halfwaardetijd FVIII-concentraten) van Takeda Ltd. Het PK-model is geïntegreerd met een Bayesiaans algoritme en gebruikt een 2-compartimentenmodel om een ​​geschatte individuele curve van FVIII in de tijd weer te geven. Deze geschatte farmacokinetische parameters worden gebruikt om dosisrichtlijnen te geven om een ​​gewenst FVIII-activiteitsniveau te behouden gedurende het gekozen dosisinterval.

Na een bloedingsvrije periode van twee weken vóór de basislijnbeoordeling, ondergingen de patiënten geen FVIII-infusie gedurende ten minste 72 uur voorafgaand aan de schatting van de PK-parameters. Elke deelnemer kreeg vervolgens een dosis van 20 IE/kg FVIII via intraveneuze injectie. Er werden bloedmonsters verzameld en de concentratie van FVIII werd twee keer gemeten op 3 uur en 48 uur of 72 uur na injectie met eenstapstechniek. De output geleverd door myPKFiT® omvatte FVIII-halfwaardetijd, klaring, verdelingsvolume bij steady-state en uren tot dalniveau. Gewenste FVIII-dalspiegels werden in deze studie geselecteerd als 1%. Bij de keuze van het regime (frequentie elke 72/96 uur en infusiedag) werd rekening gehouden met de tijd tot de dalwaarde en de gesimuleerde waarden die op verschillende tijdstippen werden weergegeven, vergeleken met de perioden die de patiënt nodig had om beter beschermd te worden, afhankelijk van zijn activiteiten.

Alle deelnemers ondergingen individueel een dosisberekening van EHL factor VIII-concentraten en kregen gedurende 6 maanden een lage dosis PK-geleide regime (10-20u/kg, 2-3 keer/week) met EHL FVIII-concentraten. Als er een doorbraakbloeding optreedt, dient FVIII-concentraat 500 E onmiddellijk intraveneus te worden geïnjecteerd. Als de bloeding of symptomen aanhouden, is een volgende dosis FVIII-concentraat geïndiceerd in de volgende 12 uur.

Tijdens het onderzoek werden de patiënten maandelijks gecontroleerd in de hemofiliekliniek voor anamnese, lichamelijk onderzoek en het overleggen van bloedingen en factorverbruik.

ABR, AJBR, HJHS en jaarlijks gebruik van FVIII-concentraten werden opnieuw prospectief geregistreerd tijdens de interventieperiode na aanpassing van de PK gedurende 6 maanden. Hemartrose werd voor het eerst vermoed door de patiënt, op basis van locatie, en bevestigd door de hematoloog tijdens het bezoek volgens zijn/haar klinisch oordeel na lichamelijk/klinisch onderzoek.

Voor verdere subgroepanalyse werden patiënten ingedeeld in groepen volgens

1. Hun leeftijd (ouder of jonger dan 15 jaar), vanwege verschillen in farmacokinetiek gerelateerd aan leeftijd en lichaamsgewicht, de over het algemeen gezondere gewrichten bij jongere patiënten
2. Hun doelgewrichten (doelgewrichten of geen doelgewrichten), de patiënten hadden meer risico op spontane bloedingen en hadden een hoog hoewel niveau nodig dan geen doelgewrichtsgroep

2.2 | Statistische analyse Gegevens worden samengevat als mediaan en interkwartielbereik (percentiel 25-percentiel 75) voor continue variabelen, en frequentie en percentage voor discrete variabelen. Vergelijking van klinische resultaten werd uitgevoerd met de Wilcoxon-rangtest voor gepaarde monsters, en veranderingen in FVIII-consumptie werden geanalyseerd met behulp van de Student t-test voor gepaarde monsters, na bevestiging van de criteria voor het gebruik van parametrische methoden. Het significantieniveau was vastgesteld op P < .05.

Primaire doelstellingen Het vergelijken van klinische resultaten, waaronder jaarlijkse bloedingsfrequentie (ABR), jaarlijkse gewrichtsbloeding (AJBR) en hemofilie gezamenlijke gezondheidsscore (HJHS) voor en na het overschakelen van standaard halfwaardetijd (SHL) naar verlengde halfwaardetijd (EHL) factor VIII concentraten met aangepaste dosering door PK-geleid programma (MyPKFiT®) bij patiënten met ernstige hemofilie A

Secundaire doelstellingen Het vergelijken van de consumptie van factor VIII-concentraten vóór en na het gebruik van het PK-geleide programma (MyPKFiT®), aanpassing van de dosis factor VIII-infusie bij patiënten met ernstige HA.