Kliniske resultater af lavdosis PK-guidede EHL FVIII-koncentrater versus standardprofylakse ved svær hæmofili A

Kliniske resultater af lavdosis farmakokinetisk-guidet forlænget halveringstid versus lavdosis standard halveringstid FVIII-koncentrater profylakse hos alvorlige thailandske hæmofili A-patienter

Hæmofili A (HA) er en X-bundet arvelig blødningssygdom forårsaget af en mangel på koagulationsfaktor VIII (FVIII). Graden af ​​mangel blev bestemt af en patients FVIII-niveau og kliniske blødningsfænotype. Klinisk svær hæmofili A (FVIII < 1 IE/dL) forekommer typisk med tilbagevendende led- og muskelblødninger. De kan også opleve spontane og potentielt dødelige blødninger i ethvert væv.

Standarden for pleje for alle patienter med svær hæmofili A er regelmæssig faktorerstatningsprofylakse med koagulationsfaktorkoncentrater eller andre homeostaseprodukter for at opretholde homeostase til forebyggelse af blødning, især ledblødninger, som fører til artropati og invaliditet. Mennesker med hæmofili A, der er påbegyndt med tidlig profylakse (dvs. primær eller sekundær profylakse), har vist de bedste langsigtede resultater. Derfor anbefales det altid at bruge profylakse frem for episodisk behandling, der ikke længere er en langvarig behandlingsmulighed.

Formålet med profylakse har været at konvertere en person med svær hæmofili (baseline FVIII <1 IE/dL) til en blødende fænotype typisk for moderat eller mild hæmofili, som sjældent oplevede spontan blødning og havde meget bedre bevarelse af ledfunktionen ved at opretholde faktorniveauer over 1 IE/dL (1%) til enhver tid. Der har dog været stigende erkendelse og bevis for, at faktor-dalniveauer på 1-3 IE/dL (1%-3%) er utilstrækkelige til totalt at forhindre blødninger hos alle mennesker med hæmofili og tillade lejlighedsvise kliniske og subkliniske blødninger. Og når baseline FVIII:C-niveauer er over 15 IE/dL (15%), er spontan blødning ualmindelig, traumatisk blødning under høj aktivitet er få.

World Federation of Haemophilia (WFH) anbefaler på det kraftigste, at profylakse skal individualiseres under hensyntagen til patientens blødningsfænotype, ledstatus, fysisk aktivitetsniveau, individuel farmakokinetik, compliance og patientens selvevaluering og præference hos patienter med svær hæmofili. Hvis patienter fortsat oplever blødninger, bør deres profylakse regime eskaleres (i dosis/hyppighed eller begge dele) for at forhindre blødning. I lande med betydelige sundhedsmæssige begrænsninger og for patienter med begrænset adgang til koagulationsfaktorkoncentrater bør der anvendes mindre intensiv profylakse frem for episodisk behandling.

Ved farmakokinetisk vejledt beregning er plasmaaktivitetsniveauet af den infunderede faktor stadig over det niveau, der anses for at være kritisk for at forhindre blødning. Denne kritiske tærskel antages ofte at være 0,01-0,03 IE/ml, selvom der er foreslået forskellige tærskler for forskellige niveauer af fysisk aktivitet eller tendens til blødning.

Et gammelt komplet PK-studie for hæmofili A-patienter kræver en udvaskningsperiode på 72 timer og prøvetagning i i alt 10 tidspunkter efter infusionen af ​​koagulationsfaktoren. I de seneste år er der udviklet en populationsbaseret PK (PopPK) applikation, myPKFiT®, opnået ved brug af kun mindst to prøveudtagningspunkter, der understøtter optimal brug af rekombinant faktor VIII (rFVIII) (Advate®; Shire plc, Dublin, Irland) for behandling af hæmofilipatienter.

Baseret på farmakokinetik (PK) vil øget infusionshyppighed resultere i reduceret FVIII-forbrug og et mere stabilt faktorniveau, selvom det kan have en negativ indvirkning på adhærens. I mange lande spiller FVIII-koncentrater med forlænget halveringstid (EHL) rolle ved svær hæmofili A på grund af median 1,3-1,6 gange forlængelse af halveringstiden, hvilket reducerer deres doseringshyppighed fra 3 til 2 gange ugentligt. Et hovedformål med de fleste modifikationer var at lette forbedret farmakokinetik (PK), der tillader en patient at dosere mindre hyppigt end med standard halveringstidsfaktorprodukter og positiv indvirkning på adhærens.

Profylakse bør gøre det muligt for mennesker med hæmofili at leve et sundt og aktivt liv, herunder deltagelse i de fleste fysiske og sociale aktiviteter (hjemme, i skolen, på arbejdet og i samfundet), svarende til den ikke-hæmofiliske befolkning.

Metoder I dette prospektive enkeltcenter-kohortestudie rekrutterede vi konsekutive kvalificerede patienter i alderen 5-25 år med klinisk svær hæmofili A (FVIII:C ≤3%) på King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH) fra juli 2021 til februar 2022. Deltagerne blev rekrutteret gennem deres årlige klinikbesøg eller ved et invitationsbrev. Undersøgelsen blev godkendt af Institutional Review Board (IRB) Human Research, Research Affairs, Det medicinske fakultet, Chulalongkorn University, Thailand (Certificate 222/64). Informeret samtykke blev opnået i henhold til erklæringen fra IRB Human Research, forskningsanliggender, det medicinske fakultet, Chulalongkorn University, Thailand.

Inklusions-/eksklusionskriterier Inklusionskriterierne var som følger: (1) svær eller moderat med klinisk HA med et baseline FVIII-niveau på ≤3 IE/dL, (2) alder 5-25 år, (3) > 50 eksponeringsdage (ED'er) ) uden inhibitor, (4) tæt på det omfattende plejecenter på KCMH, (5) i overensstemmelse med behandlingen og (6) brug af præ-studie profylakse regimen i ≥ 1 år før optagelse i undersøgelsen.

Eksklusionskriterierne var som følger: (1) historie med FVIII-hæmmer (titer > 0,6 Bethesda-enheder [BU]) og påviselig FVIII-hæmmer ved screening (titer > 0,6 BU), og (2) planlagt større operation og (3) samtidig alvorlige tilstande, herunder symptomatisk human immundefektvirus (HIV) infektion, juvenil reumatoid arthritis, metabolisk knoglesygdom eller andre tilstande, der vides at efterligne eller forårsage ledsygdomme.

2.1 | Procedurer og variabler Alle patienter med klinisk svær hæmofili A modtog lavdosis vægtbaseret standard halveringstid FVIII koncentrater erstatningsprofylakse i ≥ 1 år før optagelse i undersøgelsen. Data for årlig blødningsrate (ABR), årlig ledblødningsrate (AJBR), årlig FVIII-brug (profylaktisk og gennembrudsblødningsdosering) i de sidste 6 måneder før undersøgelsen og antallet af målled blev indsamlet i begyndelsen af ​​undersøgelsen.

Den årlige blødningshyppighed (ABR) og den årlige ledblødningshyppighed (AJBR) blev opsamlet ved strengt blødende registrerede hændelser fra hver patient, der blev præsenteret for lægen ved hvert besøg på hæmofiliklinikken.

Målled blev defineret i henhold til World Federation of Haemophilia 2020 retningslinjer. Ledstatus blev vurderet ved hjælp af Haemophilia joint health score (HJHS) og klinisk vurdering for alle patienter.

Det årlige faktorforbrug blev opsamlet ved strengt at registrere af patienterne, herunder profylakse og gennembrudsblødningsdosering med fremlæggelse for læge ved hvert besøg på hæmofiliklinikken.

Baseline-variabler, herunder alder og vægt, blev registreret før udførelse af analyserne ved hjælp af online medicinsk udstyr (www.mypkfit.com). Beregningen i myPKFiT® er baseret på kliniske undersøgelsesdata fra en publiceret populations-PK-model, der anvender Advate® (standard halveringstid FVIII koncentrater) og Adynovate® (forlænget halveringstid FVIII koncentrater) fra Takeda Ltd. PK-modellen blev integreret med en Bayesiansk algoritme og bruger en 2-rumsmodel til at vise en estimeret individuel kurve for FVIII over tid. Disse estimerede PK-parametre bruges til at give dosisvejledning for at opretholde et ønsket FVIII-aktivitetsniveau gennem det valgte dosisinterval.

Efter en blødningsfri periode på to uger før baseline-vurderingen gennemgik patienterne ikke FVIII-infusion i mindst 72 timer før estimat af PK-parametre påbegyndt. Hver deltager fik efterfølgende en dosis på 20 IE/kg FVIII ved intravenøs injektion. Blodprøver blev opsamlet, og koncentrationen af ​​FVIII blev målt to gange 3 timer og 48 timer eller 72 timer efter injektion ved en-trins teknik. Outputtet leveret af myPKFiT® inkluderede FVIII-halveringstid, clearance, distributionsvolumen ved steady state og timer indtil bundniveau. Ønskede FVIII-dalniveauer blev valgt i denne undersøgelse til 1 %. Valg af kur (hyppighed hver 72/96 timer og infusionsdag) tog højde for tid til bundniveau og de simulerede niveauer vist på forskellige tidspunkter, kontrolleret i forhold til de perioder, som patienten havde behov for at blive bedre beskyttet i henhold til hans aktiviteter.

Alle deltagere gennemgik individuelt dosisberegning af EHL faktor VIII-koncentrater og modtog lavdosis PK-guidet regime (10-20u/kg, 2-3 gange/uge) med EHL FVIII-koncentrater i 6 måneder. Hvis der opstår gennembrudsblødning, koncentrerer FVIII 500 E intravenøs injektion med det samme og observer nøje, hvis blødning eller symptomer fortsætter, en anden dosis af FVIII-koncentrater er indiceret inden for de næste 12 timer.

I løbet af undersøgelsen blev patienterne fulgt op på hæmofiliklinikken hver måned for at tage anamnese, fysisk undersøgelse og fremvise registrering af blødningshændelser og faktorforbrug.

ABR-, AJBR-, HJHS- og årlig FVIII-koncentratbrug blev igen prospektivt registreret under interventionsperioden efter PK-justering i 6 måneder. Hæmartrose blev først mistænkt af patienten, baseret på lokalitet, og bekræftet af hæmatologen ved besøget i henhold til hans/hendes kliniske vurdering efter fysisk/klinisk undersøgelse.

For yderligere undergruppeanalyse blev patienterne kategoriseret i grupper iflg

1. Deres alder (ældre eller yngre end 15 år) på grund af forskelle i farmakokinetik relateret til alder og kropsvægt, de generelt sundere led hos yngre patienter
2. Deres målled (målled eller ingen målled), patienterne havde større risiko for spontan blødning i målled og krævede et højt dog niveau mere end ingen målledsgruppe

2.2 | Statistisk analyse Data er opsummeret som median og interkvartilområde (percentil 25-percentil 75) for kontinuerte variable og frekvens og procentdel for diskrete variable. Sammenligning af kliniske resultater blev udført med Wilcoxon-rangtesten for parrede prøver, og ændringer i FVIII-forbrug blev analyseret ved hjælp af Student t-testen for parrede prøver efter bekræftelse af kriterierne for brug af parametriske metoder. Signifikansniveau blev sat til P < 0,05.

Primære mål At sammenligne kliniske resultater, herunder årlig blødningsrate (ABR), årlig ledblødningsrate (AJBR) og Hæmophilia joint health score (HJHS) før og efter skift fra standard halveringstid (SHL) til forlænget halveringstid (EHL) faktor VIII koncentrater med justeret dosering ved PK-guidet program (MyPKFiT®) til svær hæmofili A-patienter

Sekundære mål At sammenligne faktor VIII-koncentratforbrug før og efter brug af PK-guidet program (MyPKFiT®) justering af dosis af faktor VIII-infusion hos patienter med svær HA.