Az alacsony dózisú PK-vezérelt EHL FVIII koncentrátumok klinikai eredményei a standard profilaxishoz képest súlyos hemofília A esetén

Az alacsony dózisú, farmakokinetikailag irányított meghosszabbított felezési idő és az alacsony dózisú standard felezési idejű FVIII koncentrátumok profilaxisának klinikai eredményei súlyos thai hemofíliás A-betegeknél

A hemofília A (HA) egy X-hez kötött örökletes vérzési rendellenesség, amelyet a VIII-as alvadási faktor (FVIII) hiánya okoz. A hiány mértékét a beteg FVIII szintje és klinikai vérzési fenotípusa határozta meg. A klinikailag súlyos hemofília A (FVIII < 1 NE/dl) jellemzően visszatérő ízületi és izomvérzéssel jár. Ezenkívül bármely szövetben spontán és potenciálisan végzetes vérzést tapasztalhatnak.

Minden súlyos hemofíliás A betegnél az ellátás standardja a rendszeres faktorpótló profilaxis, véralvadási faktor koncentrátumokkal vagy más homeosztázis termékekkel a homeosztázis fenntartása érdekében a vérzések, különösen az ízületi vérzések megelőzésére, amelyek arthropathiához és rokkantsághoz vezetnek. A korai profilaxissal (azaz elsődleges vagy másodlagos profilaxissal) megkezdett hemofília A-ban szenvedők mutatták a legjobb hosszú távú eredményeket. Ezért a profilaxis alkalmazása mindig javasolt az epizodikus terápia helyett, amely már nem jelent hosszú távú kezelési lehetőséget.

A profilaxis célja az volt, hogy egy súlyos hemofíliában szenvedő személyt (a kiindulási FVIII <1 NE/dL) egy közepes vagy enyhe hemofíliára jellemző vérzési fenotípusra alakítsanak át, aki ritkán tapasztalt spontán vérzést, és sokkal jobban megőrizte ízületi funkcióit a faktorszintek feletti szinten tartása révén. 1 NE/dL (1%) mindig. Mindazonáltal egyre több felismerés és bizonyíték támasztja alá, hogy az 1-3 NE/dl (1%-3%) faktorszintek nem elegendőek a vérzések teljes megelőzésére minden hemofíliában szenvedő embernél, és lehetővé teszik az alkalmi klinikai és szubklinikai vérzéseket. Ha pedig a kiindulási FVIII:C szint meghaladja a 15 NE/dl-t (15%), akkor a spontán vérzés nem gyakori, a traumás vérzés a nagy aktivitás során kevés.

A Haemophilia Világszövetsége (WFH) nyomatékosan javasolja, hogy a profilaxist egyénre szabják, figyelembe véve a beteg vérzési fenotípusát, ízületi állapotát, fizikai aktivitásának szintjét, egyéni farmakokinetikáját, együttműködését, valamint a beteg önértékelését és preferenciáját a súlyos hemofíliás betegeknél. Ha a betegek továbbra is vérzést tapasztalnak, a vérzés megelőzése érdekében a profilaxist fokozni kell (a dózisban/gyakoriságban vagy mindkettőben). Azokban az országokban, ahol jelentős egészségügyi korlátok vannak, és azoknál a betegeknél, akik korlátozottan férnek hozzá a véralvadási faktor koncentrátumokhoz, kevésbé intenzív profilaxist kell alkalmazni az epizodikus terápia helyett.

Farmakokinetikailag vezérelt számítások szerint az infúzióban beadott faktor plazmaaktivitási szintje még mindig meghaladja a vérzés megelőzése szempontjából kritikusnak tartott szintet. Ezt a kritikus küszöböt gyakran 0,01-0,03-nak feltételezik NE/mL, bár különböző küszöbértékeket javasoltak a különböző szintű fizikai aktivitásra vagy a vérzésre való hajlamra.

Egy régi, teljes PK-vizsgálat hemofília A betegeknél 72 órás kimosódási időszakot és összesen 10 időpontban mintavételt igényel a véralvadási faktor infúziója után. Az elmúlt években kifejlesztették a populáció alapú PK (PopPK) alkalmazást, a myPKFiT®-et, amelyet legalább két mintavételi pont felhasználásával nyertek, amelyek támogatják a rekombináns VIII-as faktor (rFVIII) optimális felhasználását (Advate®; Shire plc, Dublin, Írország) hemofíliás betegek kezelése.

A farmakokinetika (PK) alapján az infúziós gyakoriság növelése csökkent FVIII-fogyasztást és stabilabb faktorszintet eredményez, bár negatív hatással lehet az adherenciára. Sok országban a meghosszabbított felezési idejű (EHL) FVIII koncentrátumok szerepet játszanak a súlyos hemofília A esetén, mivel a medián 1,3-1,6-szoros. a felezési idő meghosszabbítása, az adagolás gyakoriságának csökkentése heti 3-ról 2-re. A legtöbb módosítás fő célja a jobb farmakokinetika (PK) elősegítése volt, amely lehetővé teszi a páciens számára, hogy ritkábban adjon be adagot, mint a standard felezési idejű faktorkészítmények esetében, és pozitív hatással van az adherenciára.

A profilaxisnak lehetővé kell tennie a hemofíliás betegek egészséges és aktív életvitelét, beleértve a legtöbb fizikai és társadalmi tevékenységben való részvételt (otthon, iskolában, munkahelyen és közösségben), hasonlóan a nem hemofíliás populációhoz.

Módszerek Ebben az egyközpontú prospektív kohorszvizsgálatban 2021 júliusa és 2022 februárja között 5-25 éves, klinikailag súlyos hemofíliában (FVIII:C ≤3%) szenvedő betegeket vettünk fel a King Chulalongkorn Memorial Hospitalban (KCMH). A résztvevőket éves klinikai látogatásukon vagy meghívólevél útján toborozták. A tanulmányt az Institutional Review Board (IRB) Human Research, Research Affairs, Orvostudományi Kar, Chulalongkorn University, Thaiföld hagyta jóvá (222/64-es tanúsítvány). A tájékozott beleegyezés a thaiföldi Chulalongkorn Egyetem Orvostudományi Karának IRB Humánkutatási, Kutatási Ügyek Nyilatkozata szerint történt.

Bevételi/kizárási kritériumok A felvételi kritériumok a következők voltak: (1) súlyos vagy közepesen súlyos, klinikailag HA-val, ≤3 NE/dl kiindulási FVIII szinttel, (2) életkor 5-25 év, (3) > 50 expozíciós nap (ED-k). ) inhibitor nélkül, (4) a KCMH átfogó gondozási központjának közelsége, (5) a kezelésnek megfelelő, és (6) a vizsgálat előtti profilaxis alkalmazása legalább 1 évig a vizsgálatba való felvétel előtt.

A kizárási kritériumok a következők voltak: (1) az anamnézisben szereplő FVIII inhibitor (titer > 0,6 Bethesda egység [BU]) és kimutatható FVIII inhibitor a szűréskor (titer > 0,6 BU), és (2) tervezett nagy műtét, és (3) egyidejűleg súlyos állapotok, beleértve a szimptómás humán immunhiány vírus (HIV) fertőzést, fiatalkori rheumatoid arthritist, metabolikus csontbetegséget vagy egyéb olyan állapotokat, amelyekről ismert, hogy ízületi betegségeket utánoznak vagy okoznak.

2.1 | Eljárások és változók A klinikailag súlyos hemofíliában A szenvedő betegek mindegyike alacsony dózisú, testtömeg-alapú standard felezési idejű FVIII koncentrátum pótlásos profilaxisban részesült ≥ 1 évig a vizsgálatba való bevonása előtt. Az éves vérzési arány (ABR), az éves ízületi vérzési arány (AJBR), az éves FVIII használat (profilaktikus és áttöréses vérzés adagolás) a vizsgálat előtti utolsó 6 hónapban és a célízületek számának adatait a vizsgálat elején gyűjtöttük.

Az éves vérzési rátát (ABR) és az éves ízületi vérzési arányt (AJBR) szigorúan rögzített vérzéses események alapján gyűjtöttük minden betegtől, minden hemofília klinika látogatása során orvoshoz fordulva.

A célízületeket a Haemophilia Világszövetség 2020 irányelvei szerint határozták meg. Az ízületek állapotát a Haemophilia ízületi egészségi pontszám (HJHS) és a klinikai értékelés alapján értékelték minden betegnél.

Az éves faktorfelhasználást a betegek szigorúan rögzítették, beleértve a profilaxist és az áttöréses vérzés adagolását, minden hemofília klinika látogatása alkalmával orvosi megjelenéssel.

Az online orvosi eszközzel (www.mypkfit.com) végzett elemzések elvégzése előtt rögzítettük az alapváltozókat, beleértve az életkort és a testsúlyt. A myPKFiT® számítása a Takeda Ltd. Advate® (standard felezési idejű FVIII koncentrátumok) és Adynovate® (hosszabbított felezési idejű FVIII koncentrátumok) felhasználásával közzétett populációs PK modell klinikai vizsgálati adatain alapul. A PK-modellt Bayes-féle algoritmussal integrálták, és egy 2-rekeszes modellt használ az FVIII becsült egyedi görbéjének megjelenítésére az idő függvényében. Ezeket a becsült PK-paramétereket arra használjuk, hogy iránymutatást adjanak az adagoláshoz a kívánt FVIII-aktivitási szint fenntartásához a kiválasztott adagolási intervallumban.

A kiindulási értékelést megelőző kéthetes vérzésmentes időszakot követően a betegek nem kaptak FVIII infúziót legalább 72 óráig a PK paraméterek becslése előtt. Ezt követően minden résztvevő 20 NE/kg FVIII dózist kapott intravénás injekció formájában. Vérmintákat vettünk, és az FVIII koncentrációját kétszer mértük az injekció beadása után 3 órával és 48 órával vagy 72 órával egylépcsős technikával. A myPKFiT® által szolgáltatott kimenet magában foglalta a FVIII felezési időt, a clearance-et, az egyensúlyi állapot eloszlási térfogatát és a mélypontig tartó órákat. Ebben a vizsgálatban a kívánt FVIII mélyponti szintet 1%-ban választottuk ki. A kezelési rend kiválasztásánál (gyakoriság 72/96 óránként és infúziós naponként) figyelembe vették a mélypont eléréséig eltelt időt és a különböző időpontokban megjelenített szimulált szinteket, összehasonlítva azzal az időszakkal, amikor a beteget tevékenységei szerint jobban védeni kell.

Minden résztvevő egyénileg átesett az EHL VIII-as faktor koncentrátumok dózisának kiszámításán, és alacsony dózisú PK-vezérelt adagolást (10-20 e/kg, 2-3 alkalommal/hét) EHL FVIII koncentrátumokkal 6 hónapon keresztül. Ha áttöréses vérzés lép fel, azonnal 500 E FVIII koncentrátumot kell beadni intravénásan, és gondosan figyelni kell, ha a vérzés vagy a tünetek továbbra is fennállnak, a következő 12 órában újabb adag FVIII koncentrátum szükséges.

A vizsgálat során a betegeket havonta követték a hemofília klinikán anamnézis felvétel, fizikális vizsgálat, valamint a vérzéses események és faktorfogyasztás feljegyzésének bemutatása céljából.

Az ABR, AJBR, HJHS és az éves FVIII koncentrátumok felhasználását ismét prospektívan rögzítettük a beavatkozási időszakban a PK 6 hónapos korrekcióját követően. Haemarthrosist a beteg először gyanított a lokalizáció alapján, és a vizit során a hematológus fizikális/klinikai vizsgálatot követően klinikai megítélése szerint megerősítette.

A további alcsoport elemzéshez a betegeket a szerint csoportokba soroltuk

1. Életkoruk (15 évnél idősebb vagy fiatalabb), az életkorral és a testtömeggel kapcsolatos farmakokinetikai különbségek miatt a fiatalabb betegek általában egészségesebb ízületei
2. Célízületeiknél (célízületek vagy nem célízületek), a betegek célízületeinél nagyobb volt a spontán vérzés kockázata, és magasabb, bár szintet igényeltek, mint semmilyen célízületi csoport

2.2 | Statisztikai elemzés Az adatokat a folyamatos változók esetében medián és interkvartilis tartományban (percentilis 25-75), diszkrét változók esetén gyakoriságban és százalékban foglaljuk össze. A klinikai eredmények összehasonlítását Wilcoxon rangteszttel végeztük páros minták esetén, a FVIII fogyasztás változásait pedig a Student t teszttel elemeztük páros minták esetén, miután megerősítettük a paraméteres módszerek alkalmazásának kritériumait. A szignifikancia szintet P < 0,05 értékre állítottuk be.

Elsődleges célok A klinikai eredmények összehasonlítása, beleértve az éves vérzési arányt (ABR), az éves ízületi vérzési arányt (AJBR) és a hemofília ízületi egészségi pontszámot (HJHS) a standard felezési időről (SHL) a kiterjesztett felezési időre (EHL) való váltás előtt és után. VIII-as koncentrátumok PK-vezérelt program (MyPKFiT®) által módosított adagolással súlyos A- típusú hemofíliás betegeknél

Másodlagos célok Összehasonlítani a VIII-as faktor koncentrátumok fogyasztását a PK-vezérelt program (MyPKFiT®) alkalmazása előtt és után, a VIII-as faktor infúzió dózisát módosító súlyos HA-s betegeknél.