Klinické výsledky nízkých dávek PK-řízených koncentrátů EHL FVIII versus standardní profylaxe u těžké hemofilie A

Klinické výsledky nízké dávky farmakokineticky řízeného prodlouženého poločasu versus nízké dávky standardního poločasu FVIII koncentráty profylaxe u thajských pacientů s těžkou hemofilií A

Hemofilie A (HA) je X-vázaná dědičná krvácivá porucha způsobená nedostatkem srážecího faktoru VIII (FVIII). Stupeň deficitu byl určen hladinou FVIII pacienta a fenotypem klinického krvácení. Klinicky závažná hemofilie A (FVIII < 1 IU/dl) se typicky projevuje opakovaným krvácením do kloubů a svalů. Mohou také zaznamenat spontánní a potenciálně smrtelné krvácení do jakékoli tkáně.

Standardem péče o všechny pacienty s těžkou hemofilií A je pravidelná profylaxe nahrazující faktor koncentráty koagulačních faktorů nebo jinými přípravky na udržení homeostázy k prevenci krvácení, zejména kloubních, které vedou k artropatii a invaliditě. Lidé s hemofilií A, u kterých byla zahájena časná profylaxe (tj. primární nebo sekundární profylaxe), vykazovali nejlepší dlouhodobé výsledky. Proto se vždy doporučuje použití profylaxe před epizodickou terapií, která již není dlouhodobou léčebnou možností.

Cílem profylaxe bylo převést osobu s těžkou hemofilií (výchozí hodnota FVIII < 1 IU/dl) na krvácivý fenotyp typický pro středně těžkou nebo mírnou hemofilii, u které zřídkakdy došlo ke spontánnímu krvácení a měla mnohem lepší zachování funkce kloubů tím, že udržovala hladiny faktoru nad 1 IU/dl (1 %) po celou dobu. Stále více se však uznává a prokazuje, že minimální hladiny faktoru 1-3 IU/dl (1%-3%) jsou nedostatečné k úplné prevenci krvácení u všech lidí s hemofilií a umožňují příležitostné klinické a subklinické krvácení. A když jsou výchozí hladiny FVIII:C nad 15 IU/dl (15 %), spontánní krvácení je méně časté, traumatické krvácení při vysoké aktivitě je málo.

Světová federace hemofilie (WFH) důrazně doporučuje, aby byla profylaxe individualizována s ohledem na fenotyp krvácení pacienta, stav kloubů, úroveň fyzické aktivity, individuální farmakokinetiku, komplianci a vlastní hodnocení a preference pacienta u pacientů s těžkou hemofilií. Pokud pacienti nadále krvácejí, měl by být jejich režim profylaxe eskalován (v dávce/frekvenci nebo obojí), aby se zabránilo krvácení. V zemích s významnými zdravotními omezeními au pacientů s omezeným přístupem ke koncentrátům srážecích faktorů by měla být před epizodickou terapií použita méně intenzivní profylaxe.

Podle farmakokineticky řízeného výpočtu je hladina plazmatické aktivity faktoru podaného infuzí stále nad hladinou, která je považována za kritickou pro prevenci krvácení. Tento kritický práh se často považuje za 0,01-0,03 IU/ml, ačkoli byly navrženy různé prahové hodnoty pro různé úrovně fyzické aktivity nebo sklon ke krvácení.

Stará úplná farmakokinetická studie u pacientů s hemofilií A vyžaduje vymývací období 72 hodin a odběr vzorků po dobu celkem 10 časových bodů po infuzi koagulačního faktoru. V posledních letech byla vyvinuta aplikace pro populační PK (PopPK), myPKFiT®, získaná za použití alespoň dvou vzorkovacích bodů, které podporují optimální využití rekombinantního faktoru VIII (rFVIII) (Advate®; Shire plc, Dublin, Irsko) pro léčba pacientů s hemofilií.

Na základě farmakokinetiky (PK) povede zvýšení frekvence infuzí ke snížení spotřeby FVIII a ke stabilnější hladině faktoru, i když to může mít negativní dopad na adherenci. V mnoha zemích hrají koncentráty FVIII s prodlouženým poločasem rozpadu (EHL) roli u těžké hemofilie A, protože medián je 1,3–1,6násobek prodloužení poločasu snížení jejich frekvence dávkování ze 3 na 2krát týdně. Hlavním cílem většiny modifikací bylo usnadnit zlepšenou farmakokinetiku (PK), která pacientovi umožní podávat méně často než standardní přípravky s poločasem rozpadu a pozitivní vliv na adherenci.

Profylaxe by měla umožnit lidem s hemofilií vést zdravý a aktivní život včetně účasti na většině fyzických a sociálních aktivit (doma, ve škole, v práci a v komunitě), podobně jako u nehemofilické populace.

Metody V této jednocentrické prospektivní kohortové studii jsme v období od července 2021 do února 2022 v King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH) přijali po sobě jdoucí vhodné pacienty ve věku 5–25 let s klinicky těžkou hemofilií A (FVIII:C ≤3 %). Účastníci byli rekrutováni prostřednictvím každoroční návštěvy kliniky nebo zvacím dopisem. Studie byla schválena Institutional Review Board (IRB) Human Research, Research Affairs, Lékařská fakulta, Univerzita Chulalongkorn, Thajsko (Certifikát 222/64). Informovaný souhlas byl získán v souladu s deklarací IRB Human Research, Research Affairs, Lékařská fakulta, Univerzita Chulalongkorn, Thajsko.

Kritéria zařazení/vyloučení Kritéria zařazení byla následující: (1) těžká nebo střední s klinicky HA s výchozí hladinou FVIII ≤3 IU/dl, (2) věk 5-25 let, (3) > 50 dnů expozice (ED ) bez inhibitoru, (4) v těsné blízkosti centra komplexní péče v KCMH, (5) v souladu s léčbou a (6) použití režimu profylaxe před studií po dobu ≥ 1 roku před zařazením do studie.

Vylučovací kritéria byla následující: (1) historie inhibitoru FVIII (titr > 0,6 jednotek Bethesda [BU]) a detekovatelného inhibitoru FVIII při screeningu (titr > 0,6 BU) a (2) plánovaná velká operace a (3) souběžná závažné stavy včetně symptomatické infekce virem lidské imunodeficience (HIV), juvenilní revmatoidní artritida, metabolické onemocnění kostí nebo jiné stavy, o kterých je známo, že napodobují nebo způsobují onemocnění kloubů.

2,1 | Postupy a proměnné Všichni pacienti s klinicky závažnou hemofilií A dostávali ≥ 1 rok před zařazením do studie nízké dávky standardního poločasu FVIII koncentrátů založené na hmotnosti. Na začátku studie byly shromážděny údaje o roční míře krvácení (ABR), roční míře krvácení do kloubů (AJBR), ročním užívání FVIII (dávkování profylaktického a průnikového krvácení) v posledních 6 měsících před studií a počtu cílových kloubů.

Roční četnost krvácení (ABR) a roční četnost krvácení do kloubů (AJBR) byly shromážděny na základě přísně zaznamenaných krvácivých příhod od každého pacienta s návštěvou lékaře při každé návštěvě kliniky s hemofilií.

Cílové klouby byly definovány podle pokynů Světové federace hemofilie 2020. Stav kloubů byl hodnocen pomocí skóre hemofilie kloubů (HJHS) a klinického hodnocení u všech pacientů.

Roční spotřeba faktoru byla shromažďována pacienty přísně evidována včetně profylaxe a dávkování krvácení z průniku s návštěvou lékaře při každé návštěvě kliniky hemofilie.

Základní proměnné, včetně věku a hmotnosti, byly zaznamenány před provedením analýz pomocí online lékařského zařízení (www.mypkfit.com). Výpočet v myPKFiT® je založen na údajích z klinické studie z publikovaného populačního PK modelu s použitím Advate® (koncentráty FVIII se standardním poločasem rozpadu) a Adynovate® (koncentráty FVIII s prodlouženým poločasem rozpadu) společnosti Takeda Ltd. PK model byl integrován s Bayesovským algoritmem a používá 2-kompartmentový model k zobrazení odhadované individuální křivky FVIII v průběhu času. Tyto odhadované PK parametry se používají k poskytnutí vedení dávky pro udržení požadované hladiny aktivity FVIII během zvoleného dávkového intervalu.

Po období bez krvácení v délce dvou týdnů před výchozím hodnocením pacienti nepodstoupili infuzi FVIII po dobu alespoň 72 hodin před zahájením odhadu PK parametrů. Každý účastník následně dostal dávku 20 IU/kg FVIII intravenózní injekcí. Byly odebrány vzorky krve a koncentrace FVIII byla měřena dvakrát po 3 hodinách a 48 hodinách nebo 72 hodinách po injekci jednostupňovou technikou. Výstup poskytovaný myPKFiT® zahrnoval poločas rozpadu FVIII, clearance, distribuční objem v ustáleném stavu a hodiny do minimální hladiny. Požadované minimální hladiny FVIII byly v této studii vybrány jako 1 %. Volba režimu (frekvence každých 72/96 hodin a den infuze) zohledňovala dobu do minimální hladiny a simulované hladiny zobrazené v různých časech, porovnávané s obdobími, kdy pacient potřeboval být lépe chráněn, podle jeho aktivit.

Všichni účastníci individuálně podstoupili výpočet dávky koncentrátů EHL faktoru VIII a dostávali nízkodávkový PK-řízený režim (10-20u/kg, 2-3krát/týden) s koncentráty EHL FVIII po dobu 6 měsíců. Pokud dojde ke krvácení z průniku, koncentráty FVIII 500 U intravenózní injekce okamžitě a pečlivě sledujte, zda krvácení nebo příznaky přetrvávají, další dávka koncentrátů FVIII je indikována v následujících 12 hodinách.

Během studie byli pacienti sledováni na hemofilické klinice každý měsíc za účelem odebrání anamnézy, fyzikálního vyšetření a předložení záznamu krvácivých příhod a spotřeby faktoru.

Užívání ABR, AJBR, HJHS a ročních koncentrátů FVIII bylo opět prospektivně zaznamenáno během intervenčního období po úpravě PK po dobu 6 měsíců. Hemartróza byla nejprve u pacienta suspektní podle lokalizace potvrzena hematologem při vizitě podle jeho klinického úsudku po fyzikálním/klinickém vyšetření.

Pro další analýzu podskupin byli pacienti rozděleni do skupin podle

1. Jejich věk (starší nebo mladší než 15 let), kvůli rozdílům ve farmakokinetice související s věkem a tělesnou hmotností, obecně zdravější klouby u mladších pacientů
2. Jejich cílové klouby (cílové klouby nebo žádné cílové klouby), pacienti měli cílové klouby s vyšším rizikem spontánního krvácení a vyžadovali vysokou hladinu více než žádná cílová skupina kloubů

2,2 | Statistická analýza Data jsou shrnuta jako medián a mezikvartilové rozmezí (percentil 25-percentil 75) pro spojité proměnné a frekvence a procento pro diskrétní proměnné. Porovnání klinických výsledků bylo provedeno Wilcoxonovým rank testem pro párové vzorky a změny ve spotřebě FVIII byly analyzovány pomocí Studentova t testu pro párové vzorky po potvrzení kritérií pro použití parametrických metod. Hladina významnosti byla stanovena na P < 0,05.

Primární cíle Porovnat klinické výsledky včetně roční míry krvácení (ABR), roční míry krvácení do kloubů (AJBR) a skóre kloubního zdraví hemofilie (HJHS) před a po přechodu ze standardního poločasu (SHL) na faktor prodlouženého poločasu (EHL) Koncentráty VIII s upraveným dávkováním PK-guided programem (MyPKFiT®) u pacientů s těžkou hemofilií A

Sekundární cíle Porovnat spotřebu koncentrátů faktoru VIII před a po použití PK-řízeného programu (MyPKFiT®) upravujícího dávku infuze faktoru VIII u pacientů s těžkou HA.