Klinische Ergebnisse von niedrig dosierten PK-gesteuerten EHL-FVIII-Konzentraten im Vergleich zur Standardprophylaxe bei schwerer Hämophilie A

Klinische Ergebnisse einer pharmakokinetisch geführten verlängerten Halbwertszeit in niedriger Dosis im Vergleich zu einer Prophylaxe mit Standard-Halbwertszeit-FVIII-Konzentraten in niedriger Dosis bei Patienten mit schwerer thailändischer Hämophilie A

Hämophilie A (HA) ist eine X-chromosomal vererbte Blutungsstörung, die durch einen Mangel des Gerinnungsfaktors VIII (FVIII) verursacht wird. Der Grad des Mangels wurde durch den FVIII-Spiegel und den klinischen Blutungsphänotyp eines Patienten bestimmt. Klinisch schwere Hämophilie A (FVIII < 1 IE/dL) zeigt sich typischerweise mit rezidivierenden Gelenk- und Muskelblutungen. Sie können auch spontane und möglicherweise tödliche Blutungen in jedem Gewebe erleiden.

Der Behandlungsstandard für alle Patienten mit schwerer Hämophilie A ist eine regelmäßige Faktorersatzprophylaxe mit Gerinnungsfaktorkonzentraten oder anderen Homöostaseprodukten zur Aufrechterhaltung der Homöostase zur Vorbeugung von Blutungen, insbesondere Gelenkblutungen, die zu Arthropathien und Behinderungen führen. Menschen mit Hämophilie A, die mit einer Frühprophylaxe (d. h. Primär- oder Sekundärprophylaxe) begonnen wurden, haben die besten Langzeitergebnisse gezeigt. Daher wird die Verwendung einer Prophylaxe immer gegenüber einer episodischen Therapie empfohlen, die keine langfristige Behandlungsoption mehr darstellt.

Das Ziel der Prophylaxe bestand darin, eine Person mit schwerer Hämophilie (Baseline-FVIII < 1 I.E./dl) in einen Blutungsphänotyp umzuwandeln, der für eine mittelschwere oder leichte Hämophilie typisch ist, bei der selten spontane Blutungen auftraten und dessen Gelenkfunktion durch Aufrechterhaltung der darüber liegenden Faktorspiegel viel besser erhalten blieb 1 IE/dl (1 %) zu jeder Zeit. Es wurde jedoch zunehmend erkannt und nachgewiesen, dass Faktor-Talspiegel von 1-3 IE/dl (1 %-3 %) nicht ausreichen, um Blutungen bei allen Menschen mit Hämophilie vollständig zu verhindern und gelegentliche klinische und subklinische Blutungen zuzulassen. Und wenn die FVIII:C-Ausgangswerte über 15 IE/dl (15 %) liegen, sind spontane Blutungen selten, traumatische Blutungen bei hoher Aktivität sind selten.

Die World Federation of Haemophilia (WFH) empfiehlt nachdrücklich, dass die Prophylaxe individualisiert werden sollte, wobei der Blutungsphänotyp des Patienten, der Gelenkstatus, das Ausmaß der körperlichen Aktivität, die individuelle Pharmakokinetik, die Compliance sowie die Selbsteinschätzung und Präferenz des Patienten bei Patienten mit schwerer Hämophilie zu berücksichtigen sind. Wenn bei Patienten weiterhin Blutungen auftreten, sollte ihr Prophylaxeschema (in Dosis/Häufigkeit oder beidem) eskaliert werden, um Blutungen zu verhindern. In Ländern mit erheblichen Einschränkungen im Gesundheitswesen und bei Patienten mit eingeschränktem Zugang zu Gerinnungsfaktorkonzentraten sollte eine weniger intensive Prophylaxe statt einer episodischen Therapie angewendet werden.

Gemäß pharmakokinetischer Berechnung liegt die Plasmaaktivität des infundierten Faktors immer noch über dem Wert, der als kritisch für die Verhinderung von Blutungen angesehen wird. Diese kritische Schwelle wird oft mit 0,01–0,03 angenommen I.E./ml, obwohl unterschiedliche Schwellenwerte für unterschiedliche körperliche Aktivität oder Blutungsneigung vorgeschlagen wurden.

Eine alte vollständige PK-Studie für Hämophilie-A-Patienten erfordert eine Auswaschphase von 72 h und eine Probenentnahme für insgesamt 10 Zeitpunkte nach der Infusion des Gerinnungsfaktors. In den letzten Jahren wurde eine populationsbasierte PK (PopPK)-Anwendung entwickelt, myPKFiT®, die unter Verwendung von nur mindestens zwei Probenahmepunkten gewonnen wird, die eine optimale Verwendung des rekombinanten Faktors VIII (rFVIII) unterstützen (Advate®; Shire plc, Dublin, Irland). Behandlung von Hämophiliepatienten.

Basierend auf der Pharmakokinetik (PK) führt eine Erhöhung der Infusionshäufigkeit zu einem reduzierten FVIII-Verbrauch und einem stabileren Faktorspiegel, obwohl dies negative Auswirkungen auf die Adhärenz haben kann. In vielen Ländern spielen FVIII-Konzentrate mit verlängerter Halbwertszeit (EHL) bei schwerer Hämophilie A eine Rolle, da sie im Median 1,3-1,6-fach sind Verlängerung der Halbwertszeit, wodurch die Dosierungshäufigkeit von 3- auf 2-mal wöchentlich reduziert wird. Ein Hauptziel der meisten Modifikationen bestand darin, eine verbesserte Pharmakokinetik (PK) zu ermöglichen, die es einem Patienten ermöglicht, weniger häufig zu dosieren als mit Standardprodukten mit Halbwertszeitfaktoren und sich positiv auf die Adhärenz auszuwirken.

Die Prophylaxe sollte es Menschen mit Hämophilie ermöglichen, ein gesundes und aktives Leben zu führen, einschließlich der Teilnahme an den meisten körperlichen und sozialen Aktivitäten (zu Hause, in der Schule, bei der Arbeit und in der Gemeinde), ähnlich wie bei der nicht hämophilen Bevölkerung.

Methoden In dieser monozentrischen prospektiven Kohortenstudie haben wir von Juli 2021 bis Februar 2022 aufeinanderfolgend geeignete Patienten im Alter von 5 bis 25 Jahren mit klinisch schwerer Hämophilie A (FVIII:C ≤ 3 %) im King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH) rekrutiert. Die Teilnehmer wurden durch ihren jährlichen Klinikbesuch oder durch ein Einladungsschreiben rekrutiert. Die Studie wurde vom Institutional Review Board (IRB) Human Research, Research Affairs, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Thailand (Zertifikat 222/64) genehmigt. Die Einverständniserklärung wurde gemäß der Erklärung des IRB Human Research, Research Affairs, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Thailand, eingeholt.

Einschluss-/Ausschlusskriterien Die Einschlusskriterien waren wie folgt: (1) schwer oder mittelschwer mit klinischer HA mit einem FVIII-Ausgangswert von ≤ 3 IE/dL, (2) Alter 5–25 Jahre, (3) > 50 Expositionstage (EDs ) ohne Inhibitor, (4) unmittelbare Nähe zum umfassenden Versorgungszentrum bei KCMH, (5) behandlungskonform und (6) Anwendung des Prophylaxeschemas vor der Studie für ≥ 1 Jahr vor Aufnahme in die Studie.

Die Ausschlusskriterien waren wie folgt: (1) Vorgeschichte von FVIII-Inhibitor (Titer > 0,6 Bethesda-Einheiten [BU]) und nachweisbarer FVIII-Inhibitor beim Screening (Titer > 0,6 BU) und (2) geplante größere Operation und (3) gleichzeitig schwerwiegende Erkrankungen, einschließlich einer symptomatischen Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), juveniler rheumatoider Arthritis, metabolischer Knochenerkrankung oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie Gelenkerkrankungen nachahmen oder verursachen.

2.1 | Verfahren und Variablen Alle Patienten mit klinisch schwerer Hämophilie A erhielten ≥ 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie eine Ersatzprophylaxe mit niedrig dosierten, gewichtsbasierten Standard-Halbwertszeit-FVIII-Konzentraten. Die Daten der jährlichen Blutungsrate (ABR), der jährlichen Gelenkblutungsrate (AJBR), der jährlichen FVIII-Verwendung (prophylaktische und Durchbruchblutungsdosierung) in den letzten 6 Monaten vor der Studie und der Anzahl der Zielgelenke wurden zu Beginn der Studie erhoben.

Die jährliche Blutungsrate (ABR) und die jährliche Gelenkblutungsrate (AJBR) wurden durch streng aufgezeichnete Blutungsereignisse von jedem Patienten erfasst, wobei sie bei jedem Besuch einer Hämophilieklinik einem Arzt vorgestellt wurden.

Die Zielgelenke wurden gemäß den Richtlinien der World Federation of Haemophilia 2020 definiert. Der Gelenkstatus wurde anhand des Haemophilia Joint Health Score (HJHS) und der klinischen Bewertung für alle Patienten beurteilt.

Der jährliche Faktorverbrauch wurde von den Patienten streng erfasst, einschließlich Prophylaxe und Durchbruchblutungsdosierung mit Vorstellung beim Arzt bei jedem Besuch einer Hämophilieklinik.

Baseline-Variablen, einschließlich Alter und Gewicht, wurden aufgezeichnet, bevor die Analysen mit einem medizinischen Online-Gerät (www.mypkfit.com) durchgeführt wurden. Die Berechnung in myPKFiT® basiert auf klinischen Studiendaten aus einem veröffentlichten Populations-PK-Modell unter Verwendung von Advate® (FVIII-Konzentrate mit Standard-Halbwertszeit) und Adynovate® (FVIII-Konzentrate mit verlängerter Halbwertszeit) von Takeda Ltd. Das PK-Modell wurde mit einem Bayes'schen Algorithmus integriert und verwendet ein 2-Kompartiment-Modell, um eine geschätzte individuelle Kurve von FVIII über die Zeit anzuzeigen. Diese geschätzten PK-Parameter werden verwendet, um eine Dosisführung bereitzustellen, um ein gewünschtes FVIII-Aktivitätsniveau während des gewählten Dosisintervalls aufrechtzuerhalten.

Nach einer blutungsfreien Phase von zwei Wochen vor der Baseline-Beurteilung erhielten die Patienten mindestens 72 Stunden vor Beginn der Schätzung der PK-Parameter keine FVIII-Infusion. Jeder Teilnehmer erhielt anschließend eine Dosis von 20 IE/kg FVIII durch intravenöse Injektion. Blutproben wurden gesammelt und die Konzentration von FVIII wurde zweimal 3 h und 48 h oder 72 h nach der Injektion durch einstufige Technik gemessen. Die von myPKFiT® bereitgestellte Ausgabe umfasste FVIII-Halbwertszeit, Clearance, Verteilungsvolumen im Steady State und Stunden bis zum Talspiegel. Gewünschte FVIII-Talspiegel wurden in dieser Studie als 1 % ausgewählt. Die Auswahl des Regimes (Häufigkeit alle 72/96 Stunden und Infusionstag) berücksichtigte die Zeit bis zum Erreichen des Talspiegels und die simulierten Spiegel, die zu verschiedenen Zeiten angezeigt wurden, verglichen mit den Zeiträumen, die der Patient je nach seinen Aktivitäten für einen besseren Schutz benötigte.

Alle Teilnehmer unterzogen sich einzeln einer Dosisberechnung von EHL-Faktor-VIII-Konzentraten und erhielten 6 Monate lang eine niedrig dosierte PK-gesteuerte Behandlung (10–20 E/kg, 2–3 Mal/Woche) mit EHL-FVIII-Konzentraten. Wenn Durchbruchblutungen auftreten, FVIII-Konzentrate 500 E sofort intravenös injizieren und genau beobachten, ob Blutungen oder Symptome anhalten, eine weitere Dosis FVIII-Konzentrate in den nächsten 12 Stunden angezeigt.

Während der Studie wurden die Patienten jeden Monat in der Hämophilie-Klinik zur Anamneseerhebung, körperlichen Untersuchung und Vorlage von Aufzeichnungen über Blutungsereignisse und Faktorverbrauch nachuntersucht.

ABR, AJBR, HJHS und die jährliche Einnahme von FVIII-Konzentraten wurden erneut prospektiv während des Interventionszeitraums nach PK-Anpassung für 6 Monate aufgezeichnet. Eine Hämarthrose wurde zuerst vom Patienten basierend auf der Lokalisation vermutet und vom Hämatologen beim Besuch nach seiner/ihrer klinischen Beurteilung nach einer körperlichen/klinischen Untersuchung bestätigt.

Für die weitere Untergruppenanalyse wurden die Patienten in Gruppen eingeteilt

1. Ihr Alter (älter oder jünger als 15 Jahre) führt aufgrund von alters- und körpergewichtsbedingten Unterschieden in der Pharmakokinetik zu den im Allgemeinen gesünderen Gelenken bei jüngeren Patienten
2. Ihre Zielgelenke (Zielgelenke oder keine Zielgelenke), die Patienten hatten ein höheres Risiko für spontane Blutungen und erforderten ein hohes Niveau an Zielgelenken mehr als keine Zielgelenkgruppe

2.2 | Statistische Analyse Die Daten werden als Median und Interquartilbereich (25. Perzentil – 75. Perzentil) für kontinuierliche Variablen und als Häufigkeit und Prozentsatz für diskrete Variablen zusammengefasst. Der Vergleich der klinischen Ergebnisse wurde mit dem Wilcoxon-Rangtest für gepaarte Proben durchgeführt, und Änderungen im FVIII-Verbrauch wurden mit dem Student-t-Test für gepaarte Proben analysiert, nachdem die Kriterien für die Verwendung parametrischer Methoden bestätigt worden waren. Das Signifikanzniveau wurde auf P < 0,05 festgelegt.

Primäre Ziele Vergleich der klinischen Ergebnisse einschließlich der jährlichen Blutungsrate (ABR), der jährlichen Gelenkblutungsrate (AJBR) und des Haemophilia Joint Health Score (HJHS) vor und nach dem Wechsel von der Standard-Halbwertszeit (SHL) zum Faktor der verlängerten Halbwertszeit (EHL). VIII Konzentrate mit angepasster Dosierung nach dem PK-geführten Programm (MyPKFiT®) bei Patienten mit schwerer Hämophilie A

Sekundäre Ziele Vergleich des Verbrauchs von Faktor-VIII-Konzentraten vor und nach der Anwendung des PK-geführten Programms (MyPKFiT®) zur Anpassung der Faktor-VIII-Infusionsdosis bei Patienten mit schwerer HA.