Wyniki kliniczne stosowania niskodawkowych koncentratów EHL FVIII pod kontrolą farmakokinetyki w porównaniu ze standardową profilaktyką w ciężkiej hemofilii A

Wyniki kliniczne stosowania niskich dawek w oparciu o farmakokinetykę wydłużonego okresu półtrwania w porównaniu z niskimi dawkami standardowego okresu półtrwania w profilaktyce koncentratów FVIII u pacjentów z ciężką hemofilią typu A w Tajlandii

Hemofilia A (HA) jest dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi związanym z chromosomem X, spowodowanym niedoborem czynnika krzepnięcia VIII (FVIII). Stopień niedoboru określono na podstawie poziomu czynnika VIII u pacjenta i klinicznego fenotypu krwawienia. Klinicznie ciężka hemofilia A (FVIII < 1 IU/dl) zazwyczaj objawia się nawracającymi krwawieniami do stawów i mięśni. Mogą również wystąpić spontaniczne i potencjalnie śmiertelne krwawienia w dowolnej tkance.

Standardem postępowania u wszystkich pacjentów z ciężką postacią hemofilii A jest regularna profilaktyka zastępcza czynnika za pomocą koncentratów czynników krzepnięcia lub innych produktów homeostazy w celu utrzymania homeostazy w celu zapobiegania krwawieniom, zwłaszcza wylewom do stawów, które prowadzą do artropatii i niepełnosprawności. Osoby z hemofilią A rozpoczęte od wczesnej profilaktyki (tj. profilaktyki pierwotnej lub wtórnej) wykazały najlepsze długoterminowe wyniki. Dlatego zawsze zaleca się stosowanie profilaktyki zamiast leczenia epizodycznego, które nie jest już opcją leczenia długoterminowego.

Celem profilaktyki było nawrócenie osoby z ciężką hemofilią (wyjściowy FVIII <1 j.m./dl) do fenotypu krwawienia typowego dla umiarkowanej lub łagodnej hemofilii, u której rzadko dochodziło do samoistnych krwawień i znacznie lepiej zachowano funkcję stawów poprzez utrzymywanie poziomów czynnika powyżej 1 IU/dL (1%) przez cały czas. Jednak coraz częściej stwierdza się, że minimalne poziomy czynnika wynoszące 1-3 IU/dl (1%-3%) są niewystarczające, aby całkowicie zapobiec krwawieniom u wszystkich osób z hemofilią i umożliwić sporadyczne kliniczne i subkliniczne krwawienia. A gdy wyjściowe poziomy FVIII:C przekraczają 15 IU/dl (15%), samoistne krwawienia są rzadkie, a urazowe krwawienia podczas wysokiej aktywności są rzadkie.

Światowa Federacja Hemofilii (WFH) zdecydowanie zaleca indywidualizację profilaktyki, biorąc pod uwagę fenotyp krwawienia pacjenta, stan stawów, poziom aktywności fizycznej, indywidualną farmakokinetykę, przestrzeganie zaleceń lekarskich oraz samoocenę i preferencje pacjenta u pacjentów z ciężką postacią hemofilii. Jeśli u pacjentów nadal występują krwawienia, ich schemat profilaktyki powinien zostać zintensyfikowany (dawka/częstość lub oba), aby zapobiec krwawieniu. W krajach o znacznych ograniczeniach w opiece zdrowotnej oraz u pacjentów z ograniczonym dostępem do koncentratów czynników krzepnięcia należy stosować mniej intensywną profilaktykę zamiast leczenia epizodycznego.

Według obliczeń opartych na farmakokinetyce poziom aktywności w osoczu podanego czynnika nadal przekracza poziom uważany za krytyczny dla zapobiegania krwawieniu. Często przyjmuje się, że ten próg krytyczny wynosi 0,01-0,03 IU/ml, chociaż zaproponowano różne wartości progowe dla różnych poziomów aktywności fizycznej lub skłonności do krwawień.

Stare pełne badanie farmakokinetyczne pacjentów z hemofilią A wymagało okresu wymywania wynoszącego 72 godziny i pobrania próbki łącznie z 10 punktów czasowych po wlewie czynnika krzepnięcia. W ostatnich latach opracowano populacyjną aplikację PK (PopPK), myPKFiT®, uzyskaną z co najmniej dwóch punktów poboru próbek, które wspierają optymalne wykorzystanie rekombinowanego czynnika VIII (rFVIII) (Advate®; Shire plc, Dublin, Irlandia) do leczenie chorych na hemofilię.

Na podstawie farmakokinetyki (PK) zwiększenie częstotliwości infuzji spowoduje zmniejszenie zużycia FVIII i bardziej stabilny poziom czynnika, chociaż może to mieć negatywny wpływ na przestrzeganie zaleceń. W wielu krajach koncentraty FVIII o przedłużonym okresie półtrwania (EHL) odgrywają rolę w ciężkiej hemofilii A ze względu na medianę 1,3-1,6-krotności wydłużenie okresu półtrwania, zmniejszając częstotliwość dawkowania z 3 do 2 razy w tygodniu. Głównym celem większości modyfikacji była poprawa farmakokinetyki (PK), która umożliwi pacjentowi dawkowanie rzadziej niż w przypadku standardowych produktów z czynnikiem półtrwania oraz pozytywny wpływ na przestrzeganie zaleceń.

Profilaktyka powinna umożliwiać osobom chorym na hemofilię prowadzenie zdrowego i aktywnego życia, w tym uczestnictwo w większości aktywności fizycznych i społecznych (w domu, szkole, pracy iw społeczności), podobnie jak w przypadku populacji bez hemofilii.

Metody W tym jednoośrodkowym prospektywnym badaniu kohortowym rekrutowaliśmy kolejnych kwalifikujących się pacjentów w wieku 5-25 lat z klinicznie ciężką hemofilią A (FVIII:C ≤3%) w King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH) od lipca 2021 do lutego 2022. Uczestnicy byli rekrutowani podczas corocznej wizyty w klinice lub przez zaproszenie. Badanie zostało zatwierdzone przez Institutional Review Board (IRB) Human Research, research Affairs, wydział medycyny uniwersytetu Chulalongkorn, Tajlandia (Certyfikat 222/64). Świadomą zgodę uzyskano zgodnie z Deklaracją IRB Human Research, Research Affairs, Wydział Lekarski Uniwersytetu Chulalongkorn, Tajlandia.

Kryteria włączenia/wyłączenia Kryteria włączenia były następujące: (1) ciężka lub umiarkowana z klinicznie HA z wyjściowym poziomem FVIII ≤3 j.m./dl, (2) wiek 5-25 lat, (3) > 50 dni ekspozycji (ED ) bez inhibitora, (4) bliskość ośrodka kompleksowej opieki w KCMH, (5) zgodna z leczeniem oraz (6) stosowanie schematu profilaktyki przed badaniem przez ≥ 1 rok przed włączeniem do badania.

Kryteria wykluczenia były następujące: (1) obecność inhibitora FVIII w wywiadzie (miano > 0,6 jednostek Bethesda [BU]) i wykrywalnego inhibitora FVIII podczas badań przesiewowych (miano > 0,6 BU) oraz (2) planowana poważna operacja oraz (3) współistniejąca poważne stany, w tym objawowe zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, metaboliczna choroba kości lub inne stany, o których wiadomo, że naśladują lub powodują choroby stawów.

2.1 | Procedury i zmienne Wszyscy pacjenci z klinicznie ciężką postacią hemofilii A otrzymywali w ramach profilaktyki zastępczej koncentraty czynnika VIII o standardowym okresie półtrwania w małych dawkach opartych na masie ciała przez ≥ 1 rok przed włączeniem do badania. Na początku badania zebrano dane dotyczące rocznego wskaźnika krwawień (ABR), rocznego wskaźnika krwawień do stawów (AJBR), rocznego stosowania FVIII (dawkowanie profilaktyczne i krwawienia międzymiesiączkowe) w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem oraz liczby stawów docelowych.

Roczną częstość krwawień (ABR) i roczną częstość krwawień do stawów (AJBR) zbierano na podstawie ściśle rejestrowanych zdarzeń związanych z krwawieniem od każdego pacjenta zgłaszającego się do lekarza podczas każdej wizyty w poradni leczenia hemofilii.

Stawy docelowe określono zgodnie z wytycznymi Światowej Federacji Hemofilii 2020. Stan stawów oceniano za pomocą skali hemofilii stawów (HJHS) i oceny klinicznej wszystkich pacjentów.

Roczne zużycie czynników było zbierane przez pacjentów w sposób ściśle odnotowywany z uwzględnieniem profilaktyki i dawkowania w przypadku krwawienia międzymiesiączkowego oraz zgłaszania się do lekarza na każdej wizycie w poradni leczenia hemofilii.

Zmienne wyjściowe, w tym wiek i wagę, rejestrowano przed wykonaniem analiz za pomocą internetowego urządzenia medycznego (www.mypkfit.com). Obliczenia w myPKFiT® opierają się na danych z badań klinicznych z opublikowanego populacyjnego modelu PK przy użyciu Advate® (koncentraty FVIII o standardowym okresie półtrwania) i Adynovate® (koncentraty FVIII o przedłużonym okresie półtrwania) firmy Takeda Ltd. Model PK został zintegrowany z algorytmem bayesowskim i wykorzystuje model 2-kompartmentowy do wyświetlenia oszacowanej indywidualnej krzywej FVIII w czasie. Te oszacowane parametry PK stosuje się do zapewnienia wskazówek dotyczących dawkowania w celu utrzymania pożądanego poziomu aktywności czynnika VIII przez cały wybrany przedział dawkowania.

Po okresie bez krwawienia trwającym dwa tygodnie przed oceną wyjściową, pacjenci nie otrzymywali wlewu czynnika VIII przez co najmniej 72 godziny przed rozpoczęciem szacowania parametrów farmakokinetycznych. Następnie każdy uczestnik otrzymał dawkę 20 IU/kg FVIII we wstrzyknięciu dożylnym. Pobrano próbki krwi i zmierzono stężenie FVIII dwukrotnie po 3 godzinach i 48 godzinach lub 72 godzinach po wstrzyknięciu techniką jednoetapową. Dane wyjściowe dostarczone przez myPKFiT® obejmowały okres półtrwania FVIII, klirens, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i godziny do osiągnięcia minimalnego poziomu. Pożądane poziomy minimalne FVIII wybrano w tym badaniu jako 1%. Wybór schematu (częstotliwość co 72/96 godzin i dzień wlewu) uwzględniał czas do osiągnięcia minimalnego poziomu i symulowane poziomy ukazane w różnych momentach, porównywane z okresami, w których pacjent potrzebował lepszej ochrony, zgodnie z jego aktywnością.

Wszyscy uczestnicy indywidualnie przeszli kalkulację dawki koncentratów czynnika VIII EHL i otrzymywali schemat PK w niskiej dawce (10-20u/kg, 2-3 razy/tydzień) z koncentratami EHL FVIII przez 6 miesięcy. W przypadku wystąpienia krwawienia międzymiesiączkowego należy natychmiast podać dożylnie koncentrat FVIII w dawce 500 j. i uważnie obserwować, czy krwawienie lub objawy utrzymują się. Wskazana jest kolejna dawka koncentratu czynnika VIII w ciągu następnych 12 godzin.

W trakcie badania pacjenci byli co miesiąc kontrolowani w poradni leczenia hemofilii w celu zebrania wywiadu, badania fizykalnego i przedstawienia historii krwawień oraz zużycia czynnika.

ABR, AJBR, HJHS i roczne stosowanie koncentratów FVIII ponownie rejestrowano prospektywnie w okresie interwencyjnym po korekcie PK przez 6 miesięcy. Krwiak do stawów był najpierw podejrzewany przez pacjenta na podstawie lokalizacji i potwierdzony przez hematologa podczas wizyty, zgodnie z jego/jej oceną kliniczną po badaniu przedmiotowym/klinicznym.

W celu dalszej analizy podgrup pacjentów podzielono na grupy według

1. Ich wiek (młodsi lub starsi niż 15 lat), ze względu na różnice w farmakokinetyce związane z wiekiem i masą ciała, ogólnie zdrowsze stawy u młodszych pacjentów
2. Ich stawy docelowe (stawy docelowe lub brak stawów docelowych), pacjenci mieli stawy docelowe bardziej narażone na samoistne krwawienie i wymagali wysokiego, chociaż poziomu, więcej niż brak grupy docelowej

2.2 | Analiza statystyczna Dane podsumowano jako medianę i rozstęp międzykwartylowy (centyl 25-percentyl 75) dla zmiennych ciągłych oraz częstość i procent dla zmiennych dyskretnych. Porównanie wyników klinicznych przeprowadzono za pomocą testu rang Wilcoxona dla sparowanych próbek, a zmiany zużycia FVIII analizowano za pomocą testu t Studenta dla sparowanych próbek, po potwierdzeniu kryteriów zastosowania metod parametrycznych. Poziom istotności ustalono na P < 0,05.

Główne cele Porównanie wyników klinicznych, w tym rocznego wskaźnika krwawień (ABR), rocznego wskaźnika krwawień do stawów (AJBR) i oceny stanu zdrowia stawów w przypadku hemofilii (HJHS) przed i po zmianie czynnika ze standardowego okresu półtrwania (SHL) na wydłużony okres półtrwania (EHL) Koncentraty VIII z dostosowanym dawkowaniem według programu PK-guided (MyPKFiT®) u pacjentów z ciężką hemofilią A

Cele drugorzędne Porównanie zużycia koncentratów czynnika VIII przed i po zastosowaniu programu PK-guided (MyPKFiT®) dostosowującego dawkę wlewu czynnika VIII u pacjentów z ciężką postacią HA.