중증 혈우병 A에서 저용량 PK 유도 EHL FVIII 농축액 대 표준 예방의 임상 결과

태국 중증 혈우병 A 환자에서 저용량 약동학 안내 연장 반감기 대 저용량 표준 반감기 FVIII 농축액 예방의 임상 결과

혈우병 A(HA)는 응고 인자 VIII(FVIII)의 결핍으로 인해 발생하는 X-연관 유전성 출혈 장애입니다. 결핍 정도는 환자의 FVIII 수준과 임상적 출혈 표현형에 의해 결정되었습니다. 임상적으로 심각한 혈우병 A(FVIII < 1 IU/dL)는 일반적으로 재발성 관절 및 근육 출혈과 함께 나타납니다. 그들은 또한 모든 조직에서 자발적이고 잠재적으로 치명적인 출혈을 경험할 수 있습니다.

모든 중증 혈우병 A 환자에 대한 치료 표준은 출혈, 특히 관절병증 및 장애로 이어지는 관절 출혈을 예방하기 위해 항상성을 유지하기 위해 응고 인자 농축물 또는 기타 항상성 제품을 사용한 정기적인 인자 대체 예방입니다. 조기 예방(즉, 1차 또는 2차 예방)을 시작한 혈우병 A 환자는 최상의 장기적 결과를 보였습니다. 따라서 더 이상 장기 치료 옵션이 아닌 간헐적 요법보다 예방 요법을 사용하는 것이 항상 권장됩니다.

예방의 목적은 중증 혈우병(기준 FVIII <1 IU/dL)이 있는 사람을 자발적 출혈을 거의 경험하지 않고 관절 기능을 보다 잘 보존하는 중등도 또는 경증 혈우병의 전형적인 출혈 표현형으로 전환시키는 것이었습니다. 항상 1 IU/dL(1%). 그러나 1-3 IU/dL(1%-3%)의 factor trough 수준이 모든 혈우병 환자의 출혈을 완전히 예방하고 간헐적인 임상 및 무증상 출혈을 허용하기에는 불충분하다는 인식과 증거가 증가하고 있습니다. 기준선 FVIII:C 수치가 15IU/dL(15%) 이상일 때 자발적 출혈은 흔하지 않으며 높은 활동 중에 외상성 출혈이 거의 없습니다.

세계 혈우병 연맹(WFH)은 중증 혈우병 환자의 환자 출혈 표현형, 관절 상태, 신체 활동 수준, 개별 약동학, 순응도, 환자 자가 평가 및 선호도를 고려하여 예방 조치를 개별화해야 한다고 강력히 권장합니다. 환자가 계속해서 출혈을 경험하는 경우 출혈을 예방하기 위해 예방 요법을 확대해야 합니다(용량/빈도 또는 둘 다). 상당한 의료 제약이 있는 국가 및 응고 인자 농축액에 대한 접근이 제한적인 환자의 경우, 간헐적 요법보다 덜 집중적인 예방을 사용해야 합니다.

약동학 기반 계산에 따르면 주입된 인자의 혈장 활성 수준은 여전히 ​​출혈을 예방하는 데 중요한 것으로 간주되는 수준보다 높습니다. 이 중요한 임계값은 종종 0.01-0.03으로 가정됩니다. IU/mL이지만 다양한 수준의 신체 활동 또는 출혈 경향에 대해 서로 다른 역치가 제안되었습니다.

혈우병 A 환자에 대한 오래된 전체 PK 연구는 응고 인자 주입 후 72시간의 세척 기간과 총 10개의 시점에 대한 샘플 수집이 필요합니다. 최근 몇 년 동안 재조합 인자 VIII(rFVIII)(Advate®; Shire plc, Dublin, Ireland)의 최적 사용을 지원하는 최소 2개의 샘플링 포인트를 사용하여 얻은 인구 기반 PK(PopPK) 애플리케이션인 myPKFiT®이 개발되었습니다. 혈우병 환자의 치료.

약동학(PK)에 근거하여, 주입 빈도를 늘리면 순응도에 부정적인 영향을 미칠 수 있지만 FVIII 소비가 감소하고 인자 수준이 더 안정적입니다. 많은 국가에서 EHL(Extended Half-Life) FVIII 농축액은 중앙값이 1.3-1.6배이기 때문에 중증 혈우병 A에서 역할을 합니다. 반감기 연장으로 투여 빈도를 주당 3회에서 2회로 줄였습니다. 대부분의 수정의 주요 목표는 환자가 표준 반감기 인자 제품보다 덜 자주 투약하고 순응도에 긍정적인 영향을 미치도록 개선된 약동학(PK)을 촉진하는 것이었습니다.

예방은 혈우병 환자가 비혈우병 인구와 유사하게 대부분의 신체 및 사회적 활동(가정, 학교, 직장 및 지역 사회)에 참여하는 것을 포함하여 건강하고 활동적인 삶을 영위할 수 있도록 해야 합니다.

이 단일 센터 전향적 코호트 연구에서 우리는 2021년 7월부터 2022년 2월까지 King Chulalongkorn Memorial 병원(KCMH)에서 임상적으로 심각한 혈우병 A(FVIII:C ≤3%)가 있는 5-25세의 연속 적격 환자를 모집했습니다. 참가자는 연례 클리닉 방문 또는 초대장을 통해 모집되었습니다. 이 연구는 IRB(Institutional Review Board) 인간 연구, 연구 업무, 태국 ​​출라롱콘 대학교 의학부(Certificate 222/64)의 승인을 받았습니다. 태국 Chulalongkorn 대학교 의학부 연구 업무 IRB 인간 연구 선언에 따라 사전 동의를 얻었습니다.

포함/제외 기준 포함 기준은 다음과 같습니다: (1) 베이스라인 FVIII 수준이 ≤3 IU/dL인 임상적으로 HA가 있는 중증 또는 중등도, (2) 5-25세 연령, (3) > 50 노출일(EDs) ) 억제제 없음, (4) KCMH의 종합 치료 센터에 근접, (5) 치료 순응, 및 (6) 연구 등록 전 ≥ 1년 동안 연구 전 예방 요법의 사용.

배제 기준은 다음과 같다: (1) FVIII 억제제(역가 > 0.6 Bethesda 단위[BU]) 및 스크리닝 시 검출가능한 FVIII 억제제(역가 > 0.6 BU)의 병력, 및 (2) 계획된 대수술, 및 (3) 수반되는 증상이 있는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 소아 류마티스 관절염, 대사성 뼈 질환 또는 관절 질환을 모방하거나 유발하는 것으로 알려진 기타 질환을 포함한 심각한 질환.

2.1 | 절차 및 변수 임상적으로 심각한 혈우병 A가 있는 모든 환자는 연구에 등록하기 전 1년 이상 저용량 체중 기반 표준 반감기 FVIII 농축액 대체 예방을 받았습니다. 연구 시작 전 마지막 6개월 동안의 연간 출혈률(ABR), 연간 관절 출혈률(AJBR), 연간 FVIII 사용(예방 및 돌파 출혈 용량) 및 대상 관절의 수에 대한 데이터를 수집했습니다.

연간 출혈률(ABR) 및 연간 관절 출혈률(AJBR)은 모든 혈우병 클리닉 방문 시 의사에게 제시된 각 환자로부터 기록된 사건을 엄격하게 출혈하여 수집되었습니다.

대상 관절은 세계 혈우병 연맹 2020 지침에 따라 정의되었습니다. 관절 상태는 모든 환자에 대한 혈우병 관절 건강 점수(HJHS) 및 임상 평가를 사용하여 평가되었습니다.

혈우병 클리닉을 방문할 때마다 의사에게 제출하여 예방 및 돌발 출혈 투여를 포함하여 환자가 엄격하게 기록하여 연간 요소 소비량을 수집했습니다.

온라인 의료 기기(www.mypkfit.com)를 사용하여 분석을 수행하기 전에 연령 및 체중을 포함한 기본 변수를 기록했습니다. myPKFiT®의 계산은 Takeda Ltd.의 Advate®(표준 반감기 FVIII 농축액) 및 Adynovate®(확장 반감기 FVIII 농축액)를 사용하여 발표된 모집단 PK 모델의 임상 연구 데이터를 기반으로 합니다. PK 모델은 베이지안 알고리즘과 통합되었으며 2구획 모델을 사용하여 시간 경과에 따른 FVIII의 추정 개별 곡선을 표시합니다. 이러한 추정 PK 매개변수는 선택한 투여 간격 전체에 걸쳐 원하는 FVIII 활성 수준을 유지하기 위한 투여량 지침을 제공하는 데 사용됩니다.

기준선 평가 전 2주의 출혈 없는 기간 후, 환자는 PK 매개변수 개시 추정 전 최소 72시간 동안 FVIII 주입을 받지 않았습니다. 이후 각 참가자는 정맥 주사를 통해 20 IU/kg FVIII 용량을 투여 받았습니다. 혈액 샘플을 수집하고 주사 후 3시간 및 48시간 또는 72시간에 FVIII의 농도를 1단계 기법으로 2회 측정했습니다. myPKFiT®이 제공하는 출력에는 FVIII 반감기, 클리어런스, 정상 상태에서의 분포 부피 및 저점 수준까지의 시간이 포함됩니다. 원하는 FVIII 최저 수준은 이 연구에서 1%로 선택되었습니다. 요법 선택(매 72/96시간 및 주입일마다 빈도)은 최저 수준까지의 시간과 다른 시간에 표시되는 시뮬레이션 수준을 고려하여 환자의 활동에 따라 더 나은 보호가 필요한 기간에 대해 확인했습니다.

모든 참가자는 개별적으로 EHL 인자 VIII 농축액의 용량 계산을 받았고 6개월 동안 EHL FVIII 농축액으로 저용량 PK 안내 요법(10-20u/kg, 2-3회/주)을 받았습니다. 돌발 출혈이 발생하면 FVIII 농축액 500U를 즉시 정맥 주사하고 출혈이나 증상이 지속되는지 면밀히 관찰하고 다음 12시간 내에 FVIII 농축액의 추가 투여가 지시됩니다.

연구 기간 동안 환자들은 매달 혈우병 클리닉에서 병력 청취, 신체 검사 및 출혈 사건 및 인자 소비 기록을 제시하기 위해 추적 관찰했습니다.

ABR, AJBR, HJHS 및 연간 FVIII 농축액 사용은 6개월 동안 PK 조정 후 개입 기간 동안 전향적으로 다시 기록되었습니다. 혈관절증은 위치에 따라 환자에 의해 처음 의심되었고 방문 시 혈액학자의 신체/임상 검사 후 임상적 판단에 따라 확인되었습니다.

추가 하위 그룹 분석을 위해 환자를 다음에 따라 그룹으로 분류했습니다.

1. 연령(15세 미만)은 연령 및 체중과 관련된 약동학의 차이로 인해 일반적으로 젊은 환자의 관절이 더 건강합니다.
2. 그들의 표적 관절(표적 관절 또는 표적 관절 없음), 환자는 표적 관절이 자연 출혈의 위험이 더 높으며 표적 관절 그룹이 없는 것보다 높은 수준을 요구했습니다.

2.2 | 통계 분석 데이터는 연속 변수의 경우 중앙값 및 사분위수 범위(백분위수 25-백분위수 75)로 요약되고 이산 변수의 빈도 및 백분율로 요약됩니다. 임상 결과의 비교는 쌍체 표본에 대해 Wilcoxon rank test로, FVIII 소비의 변화는 매개변수 방법 사용 기준을 확인한 후 쌍체 표본에 대해 Student t test를 사용하여 분석했습니다. 유의 수준은 P < .05로 설정되었습니다.

기본 목표 연간 출혈률(ABR), 연간 관절 출혈률(AJBR) 및 혈우병 관절 건강 점수(HJHS)를 포함한 임상 결과를 표준 반감기(SHL)에서 연장된 반감기(EHL) 인자로 전환하기 전후 비교 중증 혈우병 A 환자에서 PK 안내 프로그램(MyPKFiT®)에 의해 조정된 용량의 VIII 농축액

이차 목표 중증 HA 환자에서 인자 VIII 주입 용량을 조정하는 PK 안내 프로그램(MyPKFiT®)을 사용하기 전과 후에 인자 VIII 농축액 소비를 비교합니다.