Résultats cliniques des concentrés de FVIII EHL guidés par PK à faible dose par rapport à la prophylaxie standard dans l'hémophilie A sévère

Résultats cliniques de la demi-vie prolongée guidée par la pharmacocinétique à faible dose par rapport à la demi-vie standard à faible dose Prophylaxie des concentrés de FVIII chez les patients thaïlandais atteints d'hémophilie A sévère

L'hémophilie A (HA) est un trouble hémorragique héréditaire lié à l'X causé par un déficit en facteur de coagulation VIII (FVIII). Le degré de déficience a été déterminé par le niveau de FVIII du patient et le phénotype clinique de saignement. L'hémophilie A cliniquement sévère (FVIII < 1 UI/dL) se présente généralement avec des saignements articulaires et musculaires récurrents. Ils peuvent également présenter des saignements spontanés et potentiellement mortels dans n'importe quel tissu.

La norme de soins pour tous les patients atteints d'hémophilie A sévère est une prophylaxie régulière par remplacement du facteur avec des concentrés de facteur de coagulation ou d'autres produits d'homéostasie pour maintenir l'homéostasie afin de prévenir les saignements, en particulier les hémorragies articulaires, qui entraînent une arthropathie et une invalidité. Les personnes atteintes d'hémophilie A qui ont commencé une prophylaxie précoce (c'est-à-dire une prophylaxie primaire ou secondaire) ont montré les meilleurs résultats à long terme. Par conséquent, l'utilisation de la prophylaxie est toujours recommandée plutôt qu'un traitement épisodique qui n'est plus une option de traitement à long terme.

L'objectif de la prophylaxie a été de convertir une personne atteinte d'hémophilie sévère (FVIII de base <1 UI/dL) à un phénotype hémorragique typique de l'hémophilie modérée ou légère qui présentait rarement des saignements spontanés et avait une bien meilleure préservation de la fonction articulaire en maintenant des niveaux de facteur au-dessus 1 UI/dL (1 %) en tout temps. Cependant, il est de plus en plus reconnu et prouvé que des concentrations minimales de facteur de 1 à 3 UI/dL (1 % à 3 %) sont insuffisantes pour prévenir totalement les saignements chez toutes les personnes atteintes d'hémophilie et permettre des saignements cliniques et subcliniques occasionnels. Et lorsque les niveaux de base de FVIII:C sont supérieurs à 15 UI/dL (15 %), les saignements spontanés sont rares, les saignements traumatiques lors d'une activité intense sont peu nombreux.

La Fédération mondiale de l'hémophilie (FMH) recommande fortement que la prophylaxie soit individualisée, en tenant compte du phénotype de saignement du patient, de l'état de l'articulation, du niveau d'activité physique, de la pharmacocinétique individuelle, de l'observance, de l'auto-évaluation du patient et de sa préférence chez les patients atteints d'hémophilie sévère. Si les patients continuent d'avoir des saignements, leur schéma prophylactique doit être augmenté (en dose/fréquence ou les deux) pour prévenir les saignements. Dans les pays où les contraintes sanitaires sont importantes et pour les patients ayant un accès limité aux concentrés de facteur de coagulation, une prophylaxie moins intensive doit être utilisée plutôt qu'un traitement épisodique.

Selon un calcul guidé par la pharmacocinétique, le niveau d'activité plasmatique du facteur perfusé est toujours supérieur au niveau considéré comme critique pour prévenir les saignements. Ce seuil critique est souvent supposé être de 0,01 à 0,03 UI/mL bien que différents seuils aient été proposés pour différents niveaux d'activité physique ou de tendance à saigner.

Une ancienne étude pharmacocinétique complète pour les patients atteints d'hémophilie A nécessite une période de sevrage de 72 h et un prélèvement d'échantillons sur un total de 10 points dans le temps après la perfusion du facteur de coagulation. Au cours des dernières années, une application PK (PopPK) basée sur la population a été développée, myPKFiT®, obtenue en utilisant seulement au moins deux points d'échantillonnage qui soutiennent l'utilisation optimale du facteur VIII recombinant (rFVIII) (Advate® ; Shire plc, Dublin, Irlande) pour traitement des patients hémophiles.

D'après la pharmacocinétique (PK), l'augmentation de la fréquence des perfusions entraînera une réduction de la consommation de FVIII et un niveau de facteur plus stable, bien que cela puisse avoir un impact négatif sur l'observance. Dans de nombreux pays, les concentrés de FVIII à demi-vie prolongée (EHL) jouent un rôle dans l'hémophilie A sévère en raison d'un facteur médian de 1,3 à 1,6 prolongation de la demi-vie réduisant leur fréquence d'administration de 3 à 2 fois par semaine. Un objectif majeur de la plupart des modifications était de faciliter l'amélioration de la pharmacocinétique (PK) qui permet à un patient de doser moins fréquemment qu'avec les produits de facteur de demi-vie standard et d'avoir un impact positif sur l'observance.

La prophylaxie devrait permettre aux personnes atteintes d'hémophilie de mener une vie saine et active, y compris la participation à la plupart des activités physiques et sociales (à la maison, à l'école, au travail et dans la communauté), comme la population non hémophile.

Méthodes Dans cette étude de cohorte prospective monocentrique, nous avons recruté des patients éligibles consécutifs âgés de 5 à 25 ans atteints d'hémophilie A cliniquement sévère (FVIII:C ≤3%) au King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH) de juillet 2021 à février 2022. Les participants ont été recrutés lors de leur visite annuelle à la clinique ou par une lettre d'invitation. L'étude a été approuvée par l'Institutional Review Board (IRB) Human Research, Research Affairs, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Thailand (certificat 222/64). Le consentement éclairé a été obtenu conformément à la déclaration de l'IRB Human Research, Research Affairs, faculté de médecine, université Chulalongkorn, Thaïlande.

Critères d'inclusion/exclusion Les critères d'inclusion étaient les suivants : (1) sévère ou modérée avec HA cliniquement avec un taux initial de FVIII ≤ 3 UI/dL, (2) âge de 5 à 25 ans, (3) > 50 jours d'exposition (ED ) sans inhibiteur, (4) proximité immédiate du centre de soins complets du KCMH, (5) conformité au traitement et (6) utilisation du schéma prophylactique pré-étude pendant ≥ 1 an avant l'inscription à l'étude.

Les critères d'exclusion étaient les suivants : (1) antécédents d'inhibiteur du FVIII (titre > 0,6 unité Bethesda [UB]) et d'inhibiteur du FVIII détectable lors de la sélection (titre > 0,6 UB), et (2) intervention chirurgicale majeure planifiée, et (3) traitement concomitant conditions graves, y compris l'infection symptomatique par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), la polyarthrite rhumatoïde juvénile, la maladie osseuse métabolique ou d'autres conditions connues pour imiter ou provoquer des maladies articulaires.

2.1 | Procédures et variables Tous les patients atteints d'hémophilie A cliniquement sévère ont reçu une prophylaxie de remplacement de concentrés de FVIII à demi-vie standard basée sur le poids à faible dose pendant ≥ 1 an avant l'inclusion dans l'étude. Les données sur le taux annuel de saignements (ABR), le taux annuel de saignements articulaires (AJBR), l'utilisation annuelle de FVIII (dosage prophylactique et saignement intermenstruel) au cours des 6 derniers mois avant l'étude et le nombre d'articulations cibles ont été recueillies au début de l'étude.

Le taux annuel de saignements (ABR) et le taux annuel de saignements articulaires (AJBR) ont été recueillis par des événements strictement hémorragiques enregistrés chez chaque patient se présentant au médecin lors de chaque visite à la clinique de l'hémophilie.

Les articulations cibles ont été définies conformément aux directives de la Fédération mondiale de l'hémophilie 2020. L'état de l'articulation a été évalué à l'aide du score de santé articulaire de l'hémophilie (HJHS) et d'une évaluation clinique pour tous les patients.

La consommation annuelle de facteur a été collectée par des patients strictement enregistrés, y compris la prophylaxie et le dosage des saignements intermenstruels avec présentation au médecin lors de chaque visite à la clinique de l'hémophilie.

Les variables de base, y compris l'âge et le poids, ont été enregistrées avant d'effectuer les analyses à l'aide d'un dispositif médical en ligne (www.mypkfit.com). Le calcul dans myPKFiT® est basé sur les données d'une étude clinique d'un modèle PK de population publié utilisant Advate® (concentrés de FVIII à demi-vie standard) et Adynovate® (concentrés de FVIII à demi-vie prolongée) de Takeda Ltd. Le modèle PK a été intégré à un algorithme bayésien et utilise un modèle à 2 compartiments pour afficher une courbe individuelle estimée du FVIII au fil du temps. Ces paramètres PK estimés sont utilisés pour fournir des indications de dose afin de maintenir un niveau d'activité de FVIII souhaité tout au long de l'intervalle de dose choisi.

Après une période sans saignement de deux semaines avant l'évaluation initiale, les patients n'ont pas subi de perfusion de FVIII pendant au moins 72 h avant l'estimation des paramètres pharmacocinétiques. Chaque participant a ensuite reçu une dose de 20 UI/kg de FVIII par injection intraveineuse. Des échantillons de sang ont été prélevés et la concentration de FVIII a été mesurée deux fois à 3 h et 48 h ou 72 h après l'injection par une technique en un temps. La sortie fournie par myPKFiT® comprenait la demi-vie du FVIII, la clairance, le volume de distribution à l'état d'équilibre et les heures jusqu'au niveau creux. Les concentrations minimales souhaitées de FVIII ont été sélectionnées dans cette étude à 1 %. La sélection du régime (fréquence toutes les 72/96 h et jour de perfusion) a pris en compte le temps jusqu'au niveau creux et les niveaux simulés indiqués à différents moments, comparés aux périodes dont le patient avait besoin pour être mieux protégé, en fonction de ses activités.

Tous les participants ont subi individuellement un calcul de dose de concentrés de facteur VIII EHL et ont reçu un régime guidé par PK à faible dose (10-20u/kg, 2-3 fois/semaine) avec des concentrés de FVIII EHL pendant 6 mois. Si des saignements intermenstruels se produisent, concentrés de FVIII 500 U par injection intraveineuse immédiatement et observer attentivement si le saignement ou les symptômes persistent, une autre dose de concentrés de FVIII est indiquée dans les 12 heures suivantes.

Au cours de l'étude, les patients ont été suivis à la clinique d'hémophilie tous les mois pour l'anamnèse, l'examen physique et la présentation des événements hémorragiques et de la consommation de facteur.

ABR, AJBR, HJHS et l'utilisation annuelle de concentrés de FVIII ont été à nouveau enregistrés de manière prospective pendant la période d'intervention après ajustement PK pendant 6 mois. L'hémarthrose a d'abord été suspectée par le patient, en fonction de sa localisation, et confirmée par l'hématologue lors de la visite selon son jugement clinique après examen physique/clinique.

Pour une analyse plus poussée des sous-groupes, les patients ont été classés en groupes selon

1. Leur âge (plus ou moins de 15 ans), en raison des différences de pharmacocinétique liées à l'âge et au poids corporel, les articulations généralement en meilleure santé chez les patients plus jeunes
2. Leurs articulations cibles (articulations cibles ou pas d'articulations cibles), les patients avaient des articulations cibles plus à risque de saignement spontané et nécessitaient un niveau élevé bien plus qu'aucun groupe d'articulations cibles

2.2 | Analyse statistique Les données sont résumées sous forme de médiane et d'intervalle interquartile (centile 25-centile 75) pour les variables continues, et fréquence et pourcentage pour les variables discrètes. La comparaison des résultats cliniques a été effectuée avec le test de rang de Wilcoxon pour les échantillons appariés, et les changements de consommation de FVIII ont été analysés à l'aide du test t de Student pour les échantillons appariés, après confirmation des critères d'utilisation des méthodes paramétriques. Le seuil de signification a été fixé à P < 0,05.

Objectifs principaux Comparer les résultats cliniques, y compris le taux de saignement annuel (ABR), le taux de saignement articulaire annuel (AJBR) et le score de santé articulaire de l'hémophilie (HJHS) avant et après le passage du facteur de demi-vie standard (SHL) au facteur de demi-vie prolongée (EHL) Concentrés de VIII avec dosage ajusté par programme guidé PK (MyPKFiT®) chez les patients atteints d'hémophilie A sévère

Objectifs secondaires Comparer la consommation de concentrés de facteur VIII avant et après l'utilisation du programme guidé par PK (MyPKFiT®) ajustant la dose de perfusion de facteur VIII chez les patients atteints d'HA sévère.