Pieniannoksisen PK-ohjatun EHL FVIII -konsentraatin kliiniset tulokset verrattuna tavanomaiseen estohoitoon vaikeassa hemofilia A:ssa

Pienen annoksen farmakokineettisesti ohjatun pidennetyn puoliintumisajan kliiniset tulokset verrattuna matalan annoksen normaaliin puoliintumisajan FVIII-konsentraattien estoon thaimaalaisten vaikeaa hemofilia A -potilailla

Hemofilia A (HA) on X-kytketty perinnöllinen verenvuotohäiriö, joka johtuu hyytymistekijä VIII:n (FVIII) puutteesta. Puutosaste määritettiin potilaan FVIII-tason ja kliinisen verenvuodon fenotyypin perusteella. Kliinisesti vaikea hemofilia A (FVIII < 1 IU/dl) esiintyy tyypillisesti toistuvina nivel- ja lihasverenvuodoina. He voivat myös kokea spontaaneja ja mahdollisesti kuolemaan johtavia verenvuotoja missä tahansa kudoksessa.

Kaikkien vaikeaa hemofilia A -potilaiden hoidon standardi on säännöllinen tekijäkorvausprofylaksia hyytymistekijäkonsentraateilla tai muilla homeostaasivalmisteilla homeostaasin ylläpitämiseksi verenvuodon, erityisesti nivelverenvuotojen, estämiseksi, jotka johtavat artropatiaan ja vammaisuuteen. Ihmiset, joilla on hemofilia A, jotka on aloitettu varhaisessa ennaltaehkäisyssä (eli primaarisella tai toissijaisella profylaksialla), ovat osoittaneet parhaat pitkän aikavälin tulokset. Siksi ennaltaehkäisyn käyttöä suositellaan aina jaksollisen hoidon sijaan, joka ei enää ole pitkäaikainen hoitovaihtoehto.

Ennaltaehkäisyn tavoitteena on ollut muuttaa vakavaa hemofiliaa sairastava henkilö (perustason FVIII <1 IU/dl) keskivaikealle tai lievälle hemofilialle tyypilliseen verenvuotofenotyyppiin, jolla on harvoin esiintynyt spontaania verenvuotoa ja joka on säilyttänyt nivelten toimintakykynsä paljon paremmin pitämällä tekijätasot korkeammalla. 1 IU/dl (1 %) aina. Kuitenkin yhä enemmän tunnustusta ja näyttöä on saatu siitä, että tekijän minimitasot 1–3 IU/dl (1–3 %) eivät riitä estämään täysin verenvuotoja kaikilla hemofiliapotilailla ja sallimaan satunnaiset kliiniset ja subkliiniset verenvuodot. Ja kun lähtötason FVIII:C-tasot ovat yli 15 IU/dl (15 %), spontaani verenvuoto on harvinaista, traumaattinen verenvuoto korkean aktiivisuuden aikana on vähäistä.

Maailman hemofilialiitto (WFH) suosittelee vahvasti, että ennaltaehkäisy olisi yksilöitävä ottaen huomioon potilaan verenvuotofenotyyppi, nivelten tila, fyysinen aktiivisuus, yksilöllinen farmakokinetiikka, hoitomyöntyvyys sekä potilaan itsearviointi ja mieltymys vaikeiden hemofiliapotilaiden kohdalla. Jos potilaalla esiintyy edelleen verenvuotoja, heidän ennaltaehkäisevää hoitoaan tulee lisätä (annoksen/taajuuden tai molempien osalta) verenvuodon estämiseksi. Maissa, joissa terveydenhuollon rajoitukset ovat merkittäviä, ja potilailla, joilla on rajoitettu pääsy hyytymistekijätiivisteisiin, tulee käyttää vähemmän intensiivistä profylaksia jaksollisen hoidon sijaan.

Farmakokinetiikkaohjatun laskelman mukaan infusoidun tekijän plasmaaktiivisuus on edelleen korkeampi kuin verenvuodon estämiseksi kriittiseksi katsottu taso. Tämän kriittisen kynnyksen oletetaan usein olevan 0,01-0,03 IU/ml, vaikka erilaisia ​​kynnysarvoja on ehdotettu erilaisille fyysisen aktiivisuuden tasoille tai verenvuototaipumukselle.

Vanha täysi PK-tutkimus hemofilia A -potilaille vaatii 72 tunnin pesujakson ja näytteenoton yhteensä 10 aikapistettä hyytymistekijän infuusion jälkeen. Viime vuosina kehitettiin populaatiopohjainen PK (PopPK) -sovellus, myPKFiT®, joka saatiin käyttämällä vähintään kahta näytteenottopistettä, jotka tukevat rekombinanttitekijä VIII:n (rFVIII) optimaalista käyttöä (Advate®; Shire plc, Dublin, Irlanti) hemofiliapotilaiden hoitoon.

Farmakokinetiikkaan (PK) perustuen infuusiotiheyden lisääminen johtaa FVIII:n kulutuksen vähenemiseen ja vakaampaan tekijätasoon, vaikka sillä voi olla negatiivinen vaikutus hoitoon sitoutumiseen. Monissa maissa pidennetyn puoliintumisajan (EHL) FVIII-konsentraateilla on rooli vaikeassa hemofilia A:ssa, koska mediaani on 1,3-1,6-kertainen puoliintumisajan pidentäminen pienentää annostustiheyttä 3 - 2 kertaa viikossa. Useimpien modifikaatioiden päätavoite oli helpottaa parannettua farmakokinetiikkaa (PK), joka mahdollistaa potilaan annoksen harvemmin kuin tavanomaisten puoliintumisaikatekijöiden tuotteiden ja positiivinen vaikutus hoitoon sitoutumiseen.

Ennaltaehkäisyllä hemofiliaa sairastavien ihmisten tulisi voida elää tervettä ja aktiivista elämää, mukaan lukien osallistuminen useimpiin fyysisiin ja sosiaalisiin aktiviteetteihin (kotona, koulussa, töissä ja yhteisössä), samoin kuin ei-hemofiliapotilaat.

Menetelmät Tässä yhden keskuksen prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa rekrytoimme peräkkäisiä kelpoisia 5–25-vuotiaita potilaita, joilla oli kliinisesti vaikea hemofilia A (FVIII:C ≤3 %) King Chulalongkorn Memorial Hospitalissa (KCMH) heinäkuusta 2021 helmikuuhun 2022. Osallistujat rekrytoitiin vuosittaisen klinikkakäynnin tai kutsukirjeen kautta. Tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Board (IRB) Human Research, Research Affairs, lääketieteellinen tiedekunta, Chulalongkorn University, Thaimaa (Certificate 222/64). Tietoinen suostumus saatiin IRB Human Researchin, tutkimusasioiden, lääketieteellisen tiedekunnan, Chulalongkorn-yliopiston, Thaimaan julistuksen mukaisesti.

Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit Sisällystyskriteerit olivat seuraavat: (1) vaikea tai kohtalainen kliinisesti HA:lla, jonka FVIII-taso on ≤3 IU/dl, (2) ikä 5–25 vuotta, (3) > 50 altistuspäivää (ED:t) ) ilman inhibiittoria, (4) lähellä KCMH:n kattavaa hoitokeskusta, (5) hoidon mukainen ja (6) tutkimusta edeltävän ennaltaehkäisyohjelman käyttö ≥ 1 vuoden ajan ennen tutkimukseen osallistumista.

Poissulkemiskriteerit olivat seuraavat: (1) FVIII-estäjän historia (tiitteri > 0,6 Bethesda-yksikköä [BU]) ja havaittavissa oleva FVIII-inhibiittori seulonnassa (tiitteri > 0,6 BU) ja (2) suunniteltu suuri leikkaus ja (3) samanaikainen vakavat sairaudet, mukaan lukien oireinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, nuorten nivelreuma, metabolinen luusairaus tai muut sairaudet, joiden tiedetään jäljittelevän tai aiheuttavan nivelsairauksia.

2.1 | Toimenpiteet ja muuttujat Kaikki kliinisesti vaikeaa hemofilia A:ta sairastavat potilaat saivat pienen annoksen, painoon perustuvan standardinmukaisen puoliintumisajan FVIII-konsentraatin korvausprofylaksia ≥ 1 vuoden ajan ennen tutkimukseen osallistumista. Tutkimuksen alussa kerättiin tiedot vuotuisesta vuototiheydestä (ABR), vuotuisesta nivelvuotomäärästä (AJBR), vuotuisesta FVIII:n käytöstä (profylaktinen ja läpimurtoverenvuotoannostus) viimeisten 6 kuukauden ajalta ennen tutkimusta ja kohdenivelten lukumäärästä.

Vuotuinen verenvuotoluku (ABR) ja vuotuinen nivelvuotoluku (AJBR) kerättiin tiukasti rekisteröidyillä verenvuototapahtumilla jokaiselta potilaalta, ja he olivat tulleet lääkäriin jokaisella hemofiliaklinikalla.

Kohteenivelet määriteltiin World Federation of Hemophilia 2020 -ohjeistuksen mukaisesti. Nivelten tila arvioitiin käyttämällä hemofilia-nivelterveyspisteitä (HJHS) ja kliinistä arviointia kaikille potilaille.

Vuotuinen tekijänkulutus kerättiin potilaiden tiukasti kirjaamalla, mukaan lukien profylaksi- ja läpäisyverenvuotoannostelut sekä lääkäriin saapuminen jokaisella hemofiliaklinikalla.

Lähtötilanteen muuttujat, mukaan lukien ikä ja paino, kirjattiin ennen analyysien suorittamista online-lääketieteellisellä laitteella (www.mypkfit.com). MyPKFiT®:n laskenta perustuu kliinisiin tutkimustietoihin julkaistusta populaatio-PK-mallista, jossa käytettiin Takeda Ltd:n Advate® (standardi puoliintumisaika FVIII-konsentraatit) ja Adynovate® (pidennetty puoliintumisaika FVIII-konsentraatit). PK-malli integroitiin Bayes-algoritmiin, ja se käyttää 2-osastoista mallia FVIII:n arvioidun yksittäisen käyrän näyttämiseen ajan kuluessa. Näitä arvioituja PK-parametreja käytetään antamaan annosohjeita halutun FVIII-aktiivisuustason ylläpitämiseksi koko valitun annosvälin ajan.

Kahden viikon vuotottoman ajanjakson jälkeen ennen lähtötilanteen arviointia potilaille ei annettu FVIII-infuusiota vähintään 72 tuntiin ennen PK-parametrien arvioinnin aloittamista. Jokainen osallistuja sai myöhemmin annoksen 20 IU/kg FVIII:a suonensisäisenä injektiona. Verinäytteet kerättiin ja FVIII:n pitoisuus mitattiin kaksi kertaa 3 tunnin ja 48 tunnin tai 72 tunnin kohdalla injektion jälkeen yksivaiheisella tekniikalla. myPKFiT®:n tuottoon sisältyi FVIII:n puoliintumisaika, puhdistuma, jakautumistilavuus vakaassa tilassa ja tunnit alimmalle tasolle. Halutut FVIII-pitoisuudet valittiin tässä tutkimuksessa 1 %:ksi. Hoito-ohjelman valinnassa (taajuus 72/96 tunnin välein ja infuusiopäivä) otettiin huomioon aika alimmille tasoille ja simuloidut tasot, jotka näytettiin eri aikoina, ja niitä verrattiin ajanjaksoihin, joita potilas tarvitsi paremmin suojattuna toimintojensa mukaan.

Kaikille osallistujille tehtiin yksittäin EHL-tekijä VIII -konsentraattien annoslaskelma ja he saivat pieniannoksisen PK-ohjatun hoito-ohjelman (10-20 u/kg, 2-3 kertaa/viikko) EHL FVIII -konsentraateilla 6 kuukauden ajan. Jos verenvuotoa ilmenee, FVIII-konsentraatteja 500 U laskimonsisäistä injektiota välittömästi ja tarkkaile tarkasti, jos verenvuoto tai oireet jatkuvat, toinen annos FVIII-konsentraattia on aiheellista seuraavan 12 tunnin aikana.

Tutkimuksen aikana potilaita seurattiin hemofiliaklinikalla kuukausittain anamneesin keräämistä, fyysistä tutkimusta ja verenvuototapahtumien ja tekijän kulutuksen esittämistä varten.

ABR-, AJBR-, HJHS- ja vuotuinen FVIII-rikasteiden käyttö kirjattiin jälleen prospektiivisesti interventiojakson aikana PK-säädön jälkeen 6 kuukauden ajan. Potilas epäili hemartroosia ensin sijainnin perusteella, ja hematologi vahvisti käynnillä kliinisen arvion mukaan fyysisen/kliinisen tutkimuksen jälkeen.

Alaryhmäanalyysiä varten potilaat luokiteltiin ryhmiin

1. Heidän ikänsä (vanhemmat tai nuoremmat kuin 15 vuotta) ikään ja ruumiinpainoon liittyvien farmakokinetiikan erojen vuoksi, nuorempien potilaiden yleensä terveemmät nivelet
2. Heidän kohdenivelensä (kohdenivelet tai ei kohdenivelet), potilailla oli kohdenivelissä suurempi riski spontaanille verenvuodolle ja he vaativat korkeaa, vaikkakin tasoa enemmän kuin ei kohdenivelryhmää

2.2 | Tilastollinen analyysi Tiedot on koottu mediaani- ja kvartiilivälinä (prosenttipiste 25-persentiili 75) jatkuville muuttujille ja frekvenssinä ja prosenttiosuutena diskreeteille muuttujille. Kliinisten tulosten vertailu suoritettiin Wilcoxon-ranktestillä parinäytteiden osalta ja FVIII-kulutuksen muutoksia analysoitiin Studentin t-testillä parinäytteiden osalta sen jälkeen, kun parametristen menetelmien käyttökriteerit oli vahvistettu. Merkitystaso asetettiin arvoon P < 0,05.

Ensisijaiset tavoitteet Verrata kliinisiä tuloksia, mukaan lukien vuotuinen verenvuotoaste (ABR), vuotuinen nivelvuotoaste (AJBR) ja hemofilian nivelten terveyspisteet (HJHS) ennen ja jälkeen siirtymisen normaalista puoliintumisajasta (SHL) pidennettyyn puoliintumisaikaan (EHL) VIII-konsentraatit PK-ohjatun ohjelman (MyPKFiT®) mukaisella annostuksella vaikealle hemofilia A -potilaille

Toissijaiset tavoitteet Vertaa tekijä VIII -konsentraattien kulutusta ennen ja jälkeen PK-ohjatun ohjelman (MyPKFiT®) käyttöä säätelevän tekijä VIII -infuusion annosta vaikeilla HA-potilailla.