Kliniska resultat av lågdos PK-vägledda EHL FVIII-koncentrat kontra standardprofylax vid svår hemofili A

Kliniska resultat av lågdos farmakokinetisk vägledd förlängd halveringstid versus låg dos standard halveringstid FVIII koncentrat profylax hos thailändska patienter med svår hemofili A

Hemofili A (HA) är en X-kopplad ärftlig blödningssjukdom som orsakas av brist på koagulationsfaktor VIII (FVIII). Graden av brist bestämdes av en patients FVIII-nivå och kliniska blödningsfenotyp. Kliniskt svår hemofili A (FVIII < 1 IE/dL) förekommer vanligtvis med återkommande led- och muskelblödningar. De kan också uppleva spontana och potentiellt dödliga blödningar i valfri vävnad.

Vårdstandarden för alla patienter med svår hemofili A är regelbunden faktorersättningsprofylax med koagulationsfaktorkoncentrat eller andra homeostasprodukter för att upprätthålla homeostas för att förebygga blödningar, särskilt ledblödningar, som leder till artropati och funktionsnedsättning. Personer med blödarsjuka A som påbörjats med tidig profylax (dvs primär eller sekundär profylax) har visat de bästa långsiktiga resultaten. Därför rekommenderas alltid användning av profylax framför episodisk behandling som inte längre är ett långtidsbehandlingsalternativ.

Syftet med profylaxen har varit att omvandla en person med svår blödarsjuka (baslinje FVIII <1 IE/dL) till en blödande fenotyp som är typisk för måttlig eller mild blödarsjuka som sällan upplevde spontan blödning och hade mycket bättre bevarande av ledfunktionen genom att bibehålla faktornivåerna över 1 IE/dL (1%) hela tiden. Det har dock funnits ett ökande erkännande och bevis för att dalvärdena på 1-3 IE/dL (1%-3%) är otillräckliga för att helt förhindra blödningar hos alla personer med hemofili och tillåta enstaka kliniska och subkliniska blödningar. Och när FVIII:C-nivåerna är över 15 IE/dL (15 %) är spontana blödningar ovanliga, traumatiska blödningar under hög aktivitet är få.

World Federation of Hemophilia (WFH) rekommenderar starkt att profylaxen ska individualiseras, med hänsyn till patientens blödningsfenotyp, ledstatus, fysisk aktivitetsnivå, individuell farmakokinetik, compliance och patientens självbedömning och preferens hos patienter med svår hemofili. Om patienter fortsätter att få blödningar, bör deras profylax eskaleras (i dos/frekvens eller båda) för att förhindra blödning. I länder med betydande vårdbegränsningar och för patienter med begränsad tillgång till koagulationsfaktorkoncentrat bör mindre intensiv profylax användas framför episodisk behandling.

Genom farmakokinetisk vägledd beräkning är plasmaaktivitetsnivån för den infunderade faktorn fortfarande över den nivå som anses vara kritisk för att förhindra blödning. Detta kritiska tröskelvärde antas ofta vara 0,01-0,03 IE/ml även om olika trösklar har föreslagits för olika nivåer av fysisk aktivitet eller blödningsbenägenhet.

En gammal fullständig PK-studie för hemofili A-patienter kräver en tvättperiod på 72 timmar och provtagning i totalt 10 tidpunkter efter infusionen av koagulationsfaktorn. Under de senaste åren har en populationsbaserad PK (PopPK)-applikation utvecklats, myPKFiT®, erhållen med hjälp av bara minst två provtagningspunkter som stöder optimal användning av rekombinant faktor VIII (rFVIII) (Advate®; Shire plc, Dublin, Irland) för behandling av blödarsjuka patienter.

Baserat på farmakokinetik (PK) kommer ökad infusionsfrekvens att resultera i minskad FVIII-konsumtion och en mer stabil faktornivå även om det kan ha en negativ inverkan på vidhäftning. I många länder spelar FVIII-koncentrat med förlängd halveringstid (EHL) roll vid svår hemofili A på grund av medianvärdet 1,3-1,6 gånger förlängning av halveringstiden, vilket minskar deras doseringsfrekvens från 3 till 2 gånger i veckan. Ett huvudsyfte med de flesta modifieringar var att underlätta förbättrad farmakokinetik (PK) som gör det möjligt för en patient att dosera mindre frekvent än med vanliga halveringstidsfaktorprodukter och en positiv effekt på adherensen.

Profylax bör göra det möjligt för personer med blödarsjuka att leva hälsosamma och aktiva liv inklusive deltagande i de flesta fysiska och sociala aktiviteter (hemma, skolan, arbetet och i samhället), liknande den icke-blödarsjuka befolkningen.

Metoder I denna prospektiva kohortstudie med ett centrum rekryterade vi på varandra följande kvalificerade patienter i åldern 5-25 år med kliniskt svår hemofili A (FVIII:C ≤3%) vid King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH) från juli 2021 till februari 2022. Deltagarna rekryterades genom sitt årliga klinikbesök eller genom ett inbjudningsbrev. Studien godkändes av Institutional Review Board (IRB) Human Research, Research Affairs, fakulteten för medicin, Chulalongkorn University, Thailand (Certificate 222/64). Informerat samtycke erhölls enligt deklarationen från IRB Human Research, forskningsfrågor, medicinska fakulteten, Chulalongkorn-universitetet, Thailand.

Inklusions-/exklusionskriterier Inklusionskriterierna var följande: (1) svår eller måttlig med kliniskt HA med en baslinje FVIII-nivå på ≤3 IE/dL, (2) ålder 5-25 år, (3) > 50 exponeringsdagar (EDs) ) utan hämmare, (4) närhet till den omfattande vårdcentralen vid KCMH, (5) följsam med behandling och (6) användning av profylaxregimen före studien i ≥ 1 år före inskrivning i studien.

Exklusionskriterierna var följande: (1) historia av FVIII-hämmare (titer > 0,6 Bethesda-enheter [BU]) och detekterbar FVIII-hämmare vid screening (titer > 0,6 BU), och (2) planerad större operation, och (3) samtidig allvarliga tillstånd inklusive symtomatisk infektion med humant immunbristvirus (HIV), juvenil reumatoid artrit, metabolisk skelettsjukdom eller andra tillstånd som är kända för att härma eller orsaka ledsjukdomar.

2.1 | Procedurer och variabler Alla patienter med kliniskt svår hemofili A fick lågdos viktbaserad standardhalveringstid FVIII-koncentrat ersättningsprofylax i ≥ 1 år före inskrivning i studien. Data om årlig blödningshastighet (ABR), årlig ledblödningsfrekvens (AJBR), årlig FVIII-användning (profylaktisk och genombrottsblödningsdosering) under de senaste 6 månaderna före studien och antalet målleder samlades in i början av studien.

Den årliga blödningsfrekvensen (ABR) och den årliga ledblödningsfrekvensen (AJBR) samlades in genom strikt blödningsregistrerade händelser från varje patient som presenterades för läkare vid varje besök på hemofilikliniken.

Målleder definierades enligt World Federation of Hemophilia 2020 riktlinjer. Ledstatus utvärderades med hjälp av Hemophilia joint health score (HJHS) och klinisk bedömning för alla patienter.

Den årliga faktorförbrukningen samlades in genom att strikt registreras av patienterna, inklusive profylax och genombrottsblödningsdosering med uppvisande för läkare vid varje besök på hemofilikliniken.

Baslinjevariabler, inklusive ålder och vikt, registrerades innan analyserna utfördes med hjälp av medicinsk utrustning online (www.mypkfit.com). Beräkningen i myPKFiT® är baserad på kliniska studiedata från en publicerad populations-PK-modell med Advate® (standard halveringstid FVIII koncentrat) och Adynovate® (förlängd halveringstid FVIII koncentrat) från Takeda Ltd. PK-modellen integrerades med en Bayesiansk algoritm och använder en 2-kammarmodell för att visa en uppskattad individuell kurva för FVIII över tid. Dessa uppskattade PK-parametrar används för att ge dosvägledning för att bibehålla en önskad FVIII-aktivitetsnivå under det valda dosintervallet.

Efter en blödningsfri period på två veckor före baslinjebedömningen genomgick inte patienterna FVIII-infusion under minst 72 timmar före uppskattning av PK-parametrarnas start. Varje deltagare fick därefter en dos på 20 IE/kg FVIII genom intravenös injektion. Blodprover togs och koncentrationen av FVIII mättes två gånger vid 3 timmar och 48 timmar eller 72 timmar efter injektion med enstegsteknik. Resultatet från myPKFiT® inkluderade FVIII-halveringstid, clearance, distributionsvolym vid steady state och timmar fram till dalnivån. Önskade FVIII-dalnivåer valdes i denna studie till 1 %. Val av regim (frekvens var 72/96 timme och infusionsdag) tog hänsyn till tiden till dalnivån och de simulerade nivåerna som visades vid olika tidpunkter, kontrollerade mot de perioder som patienten behövde skyddas bättre, beroende på hans aktiviteter.

Alla deltagare individuellt genomgick dosberäkning av EHL faktor VIII-koncentrat och fick lågdos PK-guided regim (10-20u/kg, 2-3 gånger/vecka) med EHL FVIII-koncentrat under 6 månader. Om genombrottsblödning inträffar, FVIII koncentrerar 500 E intravenös injektion omedelbart och observera noga om blödning eller symtom kvarstår, ytterligare en dos FVIII-koncentrat är indicerat inom de kommande 12 timmarna.

Under studien följdes patienterna upp på hemofilikliniken varje månad för att ta anamnes, fysisk undersökning och presentera journal över blödningshändelser och faktorkonsumtion.

ABR, AJBR, HJHS och årlig FVIII-koncentratanvändning registrerades återigen prospektivt under interventionsperioden efter PK-justering i 6 månader. Hemartros misstänktes först av patienten, baserat på lokalisering, och bekräftades av hematologen vid besöket enligt hans/hennes kliniska bedömning efter fysisk/klinisk undersökning.

För ytterligare subgruppsanalys kategoriserades patienterna i grupper enligt

1. Deras ålder (äldre eller yngre än 15 år), på grund av skillnader i farmakokinetik relaterad till ålder och kroppsvikt, de generellt friskare lederna hos yngre patienter
2. Deras målleder (målleder eller inga målleder), patienterna hade målleder högre risk för spontan blödning och krävde hög men nivå mer än ingen målgrupp

2.2 | Statistisk analys Data sammanfattas som median- och interkvartilintervall (percentil 25-percentil 75) för kontinuerliga variabler och frekvens och procent för diskreta variabler. Jämförelse av kliniska resultat utfördes med Wilcoxons rangtest för parade prover, och förändringar i FVIII-konsumtion analyserades med Student t-testet för parade prover, efter att ha bekräftat kriterierna för att använda parametriska metoder. Signifikansnivån sattes till P < 0,05.

Primära mål Att jämföra kliniska resultat inklusive årlig blödningsfrekvens (ABR), årlig ledblödningsfrekvens (AJBR) och Hemophilia joint health score (HJHS) före och efter byte från standardhalveringstid (SHL) till Extended Halveringstid (EHL) faktor VIII koncentrat med justerad dosering av PK-guidet program (MyPKFiT®) till patienter med svår hemofili A

Sekundära mål Att jämföra konsumtionen av faktor VIII-koncentrat före och efter användning av PK-styrt program (MyPKFiT®) justering av dosen av faktor VIII-infusion hos patienter med svår HA.