Клинические результаты применения низких доз концентратов EHL FVIII под контролем фармакокинетики по сравнению со стандартной профилактикой тяжелой гемофилии А

Клинические результаты профилактики низкими дозами концентратов FVIII с фармакокинетической направленностью в сравнении с низкими дозами стандартного периода полувыведения у пациентов с тяжелой гемофилией А в Таиланде

Гемофилия А (ГА) представляет собой Х-сцепленное наследственное нарушение свертываемости крови, вызванное дефицитом фактора свертывания крови VIII (FVIII). Степень дефицита определяли по уровню FVIII пациента и клиническому фенотипу кровотечения. Клинически тяжелая гемофилия А (FVIII < 1 МЕ/дл) обычно проявляется рецидивирующими суставными и мышечными кровотечениями. У них также могут возникать спонтанные и потенциально фатальные кровотечения в любых тканях.

Стандартом лечения для всех пациентов с тяжелой формой гемофилии А является регулярная заместительная профилактика с использованием концентратов факторов свертывания или других продуктов гомеостаза для поддержания гомеостаза для предотвращения кровотечений, особенно кровоизлияний в суставы, которые приводят к артропатии и инвалидности. Люди с гемофилией А, которым была начата ранняя профилактика (т. е. первичная или вторичная профилактика), показали наилучшие долгосрочные результаты. Поэтому всегда рекомендуется использовать профилактику, а не эпизодическую терапию, которая больше не является вариантом долгосрочного лечения.

Цель профилактики состояла в том, чтобы преобразовать человека с тяжелой формой гемофилии (исходный уровень FVIII <1 МЕ/дл) в фенотип кровотечения, типичный для умеренной или легкой гемофилии, у которого редко возникали спонтанные кровотечения и гораздо лучше сохранялась функция сустава за счет поддержания уровня фактора выше 1 МЕ/дл (1%) постоянно. Тем не менее, все большее признание и доказательства того, что минимальные уровни фактора 1–3 МЕ/дл (1%–3%) недостаточны для полного предотвращения кровотечений у всех людей с гемофилией и допускают случайные клинические и субклинические кровотечения. А когда исходные уровни FVIII:C превышают 15 МЕ/дл (15%), спонтанные кровотечения встречаются редко, травматические кровотечения при высокой активности встречаются редко.

Всемирная федерация гемофилии (WFH) настоятельно рекомендует проводить индивидуальную профилактику, принимая во внимание фенотип кровотечения у пациента, состояние суставов, уровень физической активности, индивидуальную фармакокинетику, комплаентность, а также самооценку пациента и предпочтения у пациентов с тяжелой гемофилией. Если у пациентов продолжают возникать кровотечения, их режим профилактики должен быть повышен (доза/частота или и то, и другое), чтобы предотвратить кровотечение. В странах со значительными ограничениями в области здравоохранения и для пациентов с ограниченным доступом к концентратам факторов свертывания следует использовать менее интенсивную профилактику, а не эпизодическую терапию.

Согласно расчетам, основанным на фармакокинетике, уровень активности вводимого фактора в плазме все еще превышает уровень, который считается критическим для предотвращения кровотечения. Этот критический порог часто принимается равным 0,01–0,03. МЕ/мл, хотя были предложены разные пороговые значения для различных уровней физической активности или склонности к кровотечениям.

В старом полном фармакокинетическом исследовании пациентов с гемофилией А требуется период вымывания в течение 72 часов и сбор образцов в общей сложности в течение 10 временных точек после инфузии фактора свертывания крови. В последние годы было разработано популяционное приложение PK (PopPK), myPKFiT®, полученное с использованием как минимум двух точек отбора проб, которые поддерживают оптимальное использование рекомбинантного фактора VIII (rFVIII) (Advate®; Shire plc, Дублин, Ирландия) для лечение больных гемофилией.

Основываясь на фармакокинетике (ФК), увеличение частоты инфузий приведет к снижению потребления FVIII и более стабильному уровню фактора, хотя это может отрицательно сказаться на соблюдении режима лечения. Во многих странах концентраты FVIII с увеличенным периодом полувыведения (EHL) играют роль в лечении тяжелой гемофилии А из-за медианы 1,3-1,6-кратного увеличение периода полувыведения, снижение частоты приема с 3 до 2 раз в неделю. Основная цель большинства модификаций заключалась в том, чтобы способствовать улучшению фармакокинетики (ФК), что позволяет пациенту вводить дозу реже, чем стандартные продукты фактора полувыведения, и положительно влияет на соблюдение режима лечения.

Профилактика должна позволять людям с гемофилией вести здоровый и активный образ жизни, включая участие в большинстве видов физической и социальной деятельности (дома, в школе, на работе и в обществе), подобно людям, не страдающим гемофилией.

Методы. В это одноцентровое проспективное когортное исследование мы последовательно включали подходящих пациентов в возрасте 5–25 лет с клинически тяжелой гемофилией А (FVIII:C ≤3%) в Мемориальном госпитале короля Чулалонгкорна (KCMH) с июля 2021 г. по февраль 2022 г. Участники были набраны посредством их ежегодного посещения клиники или посредством письма-приглашения. Исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом (IRB) по исследованиям человека, исследовательским вопросам медицинского факультета Университета Чулалонгкорн, Таиланд (Сертификат 222/64). Информированное согласие было получено в соответствии с Декларацией IRB Human Research, Research Affairs, медицинский факультет Университета Чулалонгкорн, Таиланд.

Критерии включения/исключения Критерии включения были следующими: (1) тяжелая или умеренная форма с клинически выраженной ГА с исходным уровнем фактора VIII ≤3 МЕ/дл, (2) возраст 5–25 лет, (3) > 50 дней воздействия (ЭД). ) без ингибитора, (4) непосредственная близость к центру комплексной медицинской помощи в KCMH, (5) согласие на лечение и (6) использование режима предисследованной профилактики в течение ≥ 1 года до включения в исследование.

Критерии исключения были следующими: (1) ингибитор FVIII в анамнезе (титр > 0,6 единиц Бетесда [BU]) и определяемый ингибитор FVIII при скрининге (титр > 0,6 BU), и (2) запланированная обширная операция, и (3) сопутствующая серьезные состояния, в том числе симптоматическая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), ювенильный ревматоидный артрит, метаболическое заболевание костей или другие состояния, которые, как известно, имитируют или вызывают заболевания суставов.

2.1 | Процедуры и переменные Все пациенты с клинически тяжелой гемофилией А получали заместительную профилактику низкодозовыми концентратами FVIII со стандартным периодом полувыведения на основе массы тела в течение ≥ 1 года до включения в исследование. В начале исследования были собраны данные о годовой частоте кровотечений (ABR), годовой частоте суставных кровотечений (AJBR), ежегодном применении FVIII (доза профилактического и прорывного кровотечения) за последние 6 месяцев до начала исследования и количестве пораженных суставов.

Годовая частота кровотечений (ABR) и годовая частота суставных кровотечений (AJBR) были собраны путем строгой регистрации случаев кровотечения у каждого пациента с обращением к врачу при каждом посещении клиники гемофилии.

Целевые суставы были определены в соответствии с рекомендациями Всемирной федерации гемофилии 2020 года. Состояние суставов оценивали с использованием шкалы здоровья суставов гемофилии (HJHS) и клинической оценки для всех пациентов.

Годовой расход фактора собирали путем строгого учета больными, включая дозирование профилактики и прорывных кровотечений с обращением к врачу при каждом посещении гемофилического диспансера.

Исходные переменные, включая возраст и вес, были записаны перед проведением анализа с использованием медицинского онлайн-устройства (www.mypkfit.com). Расчет в myPKFiT® основан на данных клинических исследований из опубликованной популяционной фармакокинетической модели с использованием Advate® (концентраты FVIII со стандартным периодом полураспада) и Adynovate® (концентраты FVIII с увеличенным периодом полураспада) компании Takeda Ltd. ФК-модель была интегрирована с байесовским алгоритмом и использует двухкомпонентную модель для отображения предполагаемой индивидуальной кривой FVIII с течением времени. Эти расчетные фармакокинетические параметры используются для обеспечения рекомендаций по дозировке для поддержания желаемого уровня активности FVIII в течение всего выбранного интервала дозирования.

После двухнедельного периода без кровотечения перед исходной оценкой пациенты не подвергались инфузии FVIII в течение по крайней мере 72 часов до начала оценки фармакокинетических параметров. Каждый участник впоследствии получил дозу 20 МЕ/кг FVIII путем внутривенной инъекции. Собирали образцы крови и измеряли концентрацию FVIII два раза через 3 ч и 48 ч или 72 ч после инъекции одноэтапным методом. Выходные данные, полученные с помощью myPKFiT®, включали период полураспада FVIII, клиренс, объем распределения в равновесном состоянии и часы до минимального уровня. В этом исследовании желаемые минимальные уровни FVIII были выбраны равными 1%. Выбор режима (частота каждые 72/96 часов и день инфузии) учитывал время до минимального уровня и смоделированные уровни, показанные в разное время, сверенные с периодами, когда пациент должен был быть лучше защищен в соответствии с его деятельностью.

Всем участникам в индивидуальном порядке была рассчитана доза концентратов фактора VIII EHL, и они получали низкодозовый режим под контролем фармакокинетики (10–20 ед/кг, 2–3 раза в неделю) с концентратами фактора VIII EHL в течение 6 месяцев. Если возникает прорывное кровотечение, немедленно вводят 500 ЕД концентрата фактора VIII внутривенно и внимательно наблюдают, если кровотечение или симптомы не исчезают, в течение следующих 12 часов показана еще одна доза концентрата фактора VIII.

Во время исследования пациенты наблюдались в клинике гемофилии каждый месяц для сбора анамнеза, физического осмотра и представления записей о кровотечениях и потреблении фактора.

ABR, AJBR, HJHS и ежегодное использование концентратов FVIII снова были проспективно зарегистрированы в течение периода вмешательства после корректировки фармакокинетики в течение 6 месяцев. Гемартроз был впервые заподозрен пациентом на основании локализации и подтвержден гематологом при посещении в соответствии с его/ее клинической оценкой после физикального/клинического обследования.

Для дальнейшего анализа подгрупп пациенты были разделены на группы в соответствии с

1. Их возраст (старше или моложе 15 лет) из-за различий в фармакокинетике, связанных с возрастом и массой тела, как правило, более здоровые суставы у молодых пациентов
2. Их целевые суставы (целевые суставы или отсутствие целевых суставов), пациенты имели целевые суставы с большим риском спонтанного кровотечения и требовали более высокого уровня, чем группа без целевых суставов.

2.2 | Статистический анализ Данные обобщаются в виде медианы и межквартильного диапазона (процентиль 25-процентиль 75) для непрерывных переменных, а также частоты и процента для дискретных переменных. Сравнение клинических исходов проводили с помощью рангового критерия Уилкоксона для парных образцов, а изменения потребления FVIII анализировали с помощью t-критерия Стьюдента для парных образцов после подтверждения критериев для использования параметрических методов. Уровень значимости был установлен на уровне P < 0,05.

Основные цели Сравнить клинические исходы, включая годовую частоту кровотечений (ABR), годовую частоту кровотечений в суставы (AJBR) и шкалу здоровья суставов при гемофилии (HJHS) до и после перехода со стандартного периода полувыведения (SHL) на фактор удлиненного периода полураспада (EHL). Концентраты VIII со скорректированной дозировкой с помощью фармакокинетической программы (MyPKFiT®) у пациентов с тяжелой формой гемофилии А

Второстепенные цели Сравнить потребление концентратов фактора VIII до и после использования программы под контролем фармакокинетики (MyPKFiT®), корректирующей дозу инфузии фактора VIII у пациентов с тяжелой формой ГА.