Resultados clínicos de los concentrados de EHL FVIII guiados por farmacocinética a dosis bajas frente a la profilaxis estándar en la hemofilia A grave

Resultados clínicos de la profilaxis con concentrados de FVIII de vida media prolongada guiada por la farmacocinética a dosis bajas frente a dosis bajas de vida media estándar en pacientes tailandeses con hemofilia A grave

La hemofilia A (HA) es un trastorno hemorrágico hereditario ligado al cromosoma X causado por una deficiencia en el factor de coagulación VIII (FVIII). El grado de deficiencia fue determinado por el nivel de FVIII de un paciente y el fenotipo de sangrado clínico. La hemofilia A clínicamente grave (FVIII < 1 UI/dL) generalmente se presenta con hemorragias articulares y musculares recurrentes. También pueden experimentar hemorragias espontáneas y potencialmente fatales en cualquier tejido.

El estándar de atención para todos los pacientes con hemofilia A grave es la profilaxis regular de reemplazo de factor con concentrados de factor de coagulación u otros productos de homeostasis para mantener la homeostasis y prevenir hemorragias, especialmente hemorragias articulares, que provocan artropatía y discapacidad. Las personas con hemofilia A iniciadas con profilaxis temprana (es decir, profilaxis primaria o secundaria) han mostrado los mejores resultados a largo plazo. Por lo tanto, siempre se recomienda el uso de profilaxis sobre la terapia episódica que ya no es una opción de tratamiento a largo plazo.

El objetivo de la profilaxis ha sido convertir a una persona con hemofilia grave (valor inicial de FVIII <1 UI/dl) en un fenotipo hemorrágico típico de la hemofilia moderada o leve que rara vez presentaba hemorragia espontánea y conservaba mucho mejor la función articular al mantener niveles de factor por encima de 1 UI/dL (1%) en todo momento. Sin embargo, ha habido un reconocimiento y una evidencia cada vez mayores de que los niveles mínimos de factor de 1-3 UI/dL (1%-3%) son insuficientes para prevenir totalmente las hemorragias en todas las personas con hemofilia y permitir hemorragias clínicas y subclínicas ocasionales. Y cuando los niveles iniciales de FVIII:C están por encima de 15 UI/dl (15 %), el sangrado espontáneo es poco común, el sangrado traumático durante la actividad alta es poco frecuente.

La Federación Mundial de Hemofilia (FMH) recomienda encarecidamente que la profilaxis se individualice, teniendo en cuenta el fenotipo de hemorragia del paciente, el estado de las articulaciones, el nivel de actividad física, la farmacocinética individual, el cumplimiento y la autoevaluación y preferencia del paciente en pacientes con hemofilia grave. Si los pacientes continúan experimentando hemorragias, se debe aumentar su régimen de profilaxis (en dosis/frecuencia o ambas) para prevenir hemorragias. En países con importantes limitaciones de atención médica y para pacientes con acceso limitado a concentrados de factor de coagulación, se debe usar una profilaxis menos intensiva en lugar de una terapia episódica.

Por cálculo guiado por farmacocinética, el nivel de actividad plasmática del factor infundido aún está por encima del nivel considerado crítico para prevenir hemorragias. A menudo se supone que este umbral crítico es 0.01-0.03 UI/mL aunque se han propuesto diferentes umbrales para diferentes niveles de actividad física o tendencia al sangrado.

Un antiguo estudio farmacocinético completo para pacientes con hemofilia A requiere un período de lavado de 72 h y la recolección de muestras para un total de 10 puntos de tiempo después de la infusión del factor de coagulación. En los últimos años, se desarrolló la aplicación PK basada en la población (PopPK), myPKFiT®, obtenida utilizando solo al menos dos puntos de muestreo que respaldan el uso óptimo del factor VIII recombinante (rFVIII) (Advate®; Shire plc, Dublín, Irlanda) para tratamiento de pacientes con hemofilia.

Según la farmacocinética (PK), el aumento de la frecuencia de infusión dará como resultado un consumo reducido de FVIII y un nivel de factor más estable, aunque puede tener un impacto negativo en la adherencia. En muchos países, los concentrados de FVIII de vida media extendida (EHL) desempeñan un papel en la hemofilia A grave debido a una mediana de 1,3-1,6 veces extensión en la vida media reduciendo su frecuencia de dosificación de 3 a 2 veces por semana. Un objetivo principal de la mayoría de las modificaciones fue facilitar una farmacocinética (PK) mejorada que permitiera a un paciente dosificarse con menos frecuencia que con productos de factor de vida media estándar y un impacto positivo en la adherencia.

La profilaxis debe permitir que las personas con hemofilia lleven una vida sana y activa, incluida la participación en la mayoría de las actividades físicas y sociales (en el hogar, la escuela, el trabajo y la comunidad), de manera similar a la población no hemofílica.

Métodos En este estudio de cohorte prospectivo de un solo centro, reclutamos pacientes elegibles consecutivos de 5 a 25 años con hemofilia A clínicamente grave (FVIII:C ≤3 %) en el King Chulalongkorn Memorial Hospital (KCMH) desde julio de 2021 hasta febrero de 2022. Los participantes fueron reclutados a través de su visita clínica anual o mediante una carta de invitación. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) de Investigación Humana, asuntos de investigación, facultad de medicina, universidad de Chulalongkorn, Tailandia (Certificado 222/64). Se obtuvo el consentimiento informado de acuerdo con la Declaración de IRB Human Research, asuntos de investigación, facultad de medicina, universidad de Chulalongkorn, Tailandia.

Criterios de inclusión/exclusión Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) grave o moderado con HA clínicamente con un nivel inicial de FVIII de ≤3 UI/dL, (2) edad de 5 a 25 años, (3) > 50 días de exposición (ED) ) sin inhibidor, (4) proximidad al centro de atención integral en KCMH, (5) cumplimiento del tratamiento y (6) uso del régimen de profilaxis anterior al estudio durante ≥ 1 año antes de la inscripción en el estudio.

Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) antecedentes de inhibidor de FVIII (título > 0,6 unidades Bethesda [BU]) e inhibidor de FVIII detectable en la selección (título > 0,6 BU), y (2) cirugía mayor planificada, y (3) tratamiento concomitante afecciones graves que incluyen infección sintomática por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), artritis reumatoide juvenil, enfermedad ósea metabólica u otras afecciones que se sabe que imitan o causan enfermedades de las articulaciones.

2.1 | Procedimientos y variables Todos los pacientes con hemofilia A clínicamente grave recibieron profilaxis de reemplazo de concentrados de FVIII de vida media estándar basada en el peso en dosis bajas durante ≥ 1 año antes de la inscripción en el estudio. Los datos de la tasa anual de sangrado (ABR), la tasa anual de sangrado articular (AJBR), el uso anual de FVIII (dosificación profiláctica y de sangrado intermenstrual) en los últimos 6 meses antes del estudio y el número de articulaciones objetivo se recopilaron al comienzo del estudio.

La tasa de sangrado anual (ABR) y la tasa de sangrado articular anual (AJBR) se recopilaron mediante eventos estrictamente registrados de sangrado de cada paciente que se presentó al médico en cada visita a la clínica de hemofilia.

Las articulaciones diana se definieron de acuerdo con las directrices de la Federación Mundial de Hemofilia 2020. El estado de las articulaciones se evaluó utilizando la puntuación de salud de las articulaciones de Haemophilia (HJHS) y la evaluación clínica para todos los pacientes.

El consumo anual de factor fue recopilado estrictamente por los pacientes, incluida la dosificación de profilaxis y sangrado intermenstrual con presentación al médico en cada visita a la clínica de hemofilia.

Las variables de referencia, incluida la edad y el peso, se registraron antes de realizar los análisis utilizando un dispositivo médico en línea (www.mypkfit.com). El cálculo en myPKFiT® se basa en datos de estudios clínicos de un modelo farmacocinético poblacional publicado que utiliza Advate® (concentrados de FVIII de vida media estándar) y Adynovate® (concentrados de FVIII de vida media prolongada) de Takeda Ltd. El modelo PK se integró con un algoritmo bayesiano y utiliza un modelo de 2 compartimentos para mostrar una curva individual estimada de FVIII a lo largo del tiempo. Estos parámetros farmacocinéticos estimados se utilizan para proporcionar una guía de dosis para mantener un nivel de actividad de FVIII deseado a lo largo del intervalo de dosis elegido.

Después de un período sin sangrado de dos semanas antes de la evaluación inicial, los pacientes no recibieron infusión de FVIII durante al menos 72 horas antes del inicio de la estimación de los parámetros farmacocinéticos. Posteriormente, cada participante recibió una dosis de 20 UI/kg de FVIII mediante inyección intravenosa. Se recogieron muestras de sangre y se midió la concentración de FVIII dos veces a las 3 hy 48 h o 72 h después de la inyección mediante la técnica de una etapa. El resultado proporcionado por myPKFiT® incluyó la vida media de FVIII, la depuración, el volumen de distribución en estado estacionario y las horas hasta el nivel mínimo. Los niveles mínimos deseados de FVIII se seleccionaron en este estudio como 1%. La selección del régimen (frecuencia cada 72/96 h y día de infusión) tuvo en cuenta el tiempo hasta el nivel valle y los niveles simulados mostrados en diferentes momentos, contrastados con los periodos que el paciente necesitaba para estar mejor protegido, según sus actividades.

Todos los participantes se sometieron individualmente al cálculo de la dosis de concentrados de factor VIII de EHL y recibieron un régimen guiado por PK de dosis baja (10-20 u/kg, 2-3 veces por semana) con concentrados de FVIII de EHL durante 6 meses. Si se presenta sangrado intermenstrual, concentrados de FVIII 500 U inyección intravenosa inmediatamente y observar de cerca si el sangrado o los síntomas persisten, se indica otra dosis de concentrados de FVIII en las próximas 12 horas.

Durante el estudio, los pacientes fueron seguidos en la clínica de hemofilia cada mes para la toma de antecedentes, examen físico y presentación de registros de eventos hemorrágicos y consumo de factor.

ABR, AJBR, HJHS y el uso anual de concentrados de FVIII se registraron de nuevo prospectivamente durante el período de intervención después del ajuste farmacocinético durante 6 meses. La hemartrosis fue sospechosa por primera vez por el paciente, en función de la ubicación, y confirmada por el hematólogo en la visita de acuerdo con su juicio clínico después del examen físico/clínico.

Para un análisis de subgrupos adicional, los pacientes se clasificaron en grupos según

1. Su edad (mayores o menores de 15 años), debido a las diferencias en la farmacocinética relacionada con la edad y el peso corporal, las articulaciones generalmente más saludables en pacientes más jóvenes
2. Sus articulaciones diana (articulaciones diana o sin articulaciones diana), los pacientes tenían articulaciones diana más riesgo de sangrado espontáneo y requerían un nivel aunque alto más que ningún grupo de articulación diana

2.2 | Análisis estadístico Los datos se resumen en mediana y rango intercuartílico (percentil 25-percentil 75) para variables continuas, y frecuencia y porcentaje para variables discretas. La comparación de los resultados clínicos se realizó con la prueba de rangos de Wilcoxon para muestras pareadas, y los cambios en el consumo de FVIII se analizaron con la prueba t de Student para muestras pareadas, después de confirmar los criterios para el uso de métodos paramétricos. El nivel de significación se fijó en P < 0,05.

Objetivos principales Comparar los resultados clínicos, incluida la tasa anual de sangrado (ABR), la tasa anual de sangrado articular (AJBR) y la puntuación de salud articular de hemofilia (HJHS) antes y después de cambiar del factor de vida media estándar (SHL) al factor de vida media extendida (EHL) VIII concentrados con dosificación ajustada por programa guiado por PK (MyPKFiT®) en pacientes con hemofilia A grave

Objetivos secundarios Comparar el consumo de concentrados de factor VIII antes y después de usar el programa guiado por PK (MyPKFiT®) ajustando la dosis de infusión de factor VIII en pacientes con HA grave.