Klotho _ LRP-6 _ 胃腺癌

胃がんは、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がんに次いで世界で 5 番目に多い悪性腫瘍です。 胃がんはがんによる死亡原因の第 3 位であり、年間 723,000 人が死亡しています [1]。 胃癌 (GC) は多因子疾患であり、ヘリコバクター ピロリ感染 (主な危険因子)、胃潰瘍、胃食道逆流症、肥満など、遺伝的要因と環境的要因の両方で多くの要因がその発症に影響を与える可能性があります[2]。 さらに、炎症誘発性および抗炎症性サイトカイン遺伝子の遺伝的変異も、発がん性物質への曝露に対する個人の反応に影響を与えます。 宿主の遺伝的要因が、多くのがんの疾患リスクの重要な決定要因として浮上しつつあります [1]。

胃癌は、増殖の開始と臨床症状の出現との間に時間差があるため、早期に診断することが困難です。 胃がんの初期症状は特異的ではありません。その結果、早期胃がん患者のほとんどは良性の消化性潰瘍疾患と区別できない症状を示し、その後、これらの患者は進行期の GC と診断されています [1]。 したがって、5 年生存率で証明されているように、また、ほとんどの症例は診断時にすでに転移性であるため、予後は不良です [2]。 GC は主に高齢者に影響を及ぼします。 胃がんと診断された人の平均年齢は 68 歳です [1]。

Klotho は、Kuro-o らによって 1997 年に発見された、複数の多面発現効果を持つタンパク質をコードするアン​​チエイジング遺伝子です。 Klotho ファミリーのタンパク質は、α-Klotho、β-Klotho、γ-Klotho の 3 つのメンバーで構成されています。 3 つすべてが 1 回膜貫通タンパク質です。 α-Klotho 遺伝子は 5 つのエクソンで構成されており、ヒト、マウス、ラットでは腎臓の遠位尿細管 (DCT) 細胞で主に発現し、近位尿細管 (PCT) 細胞ではあまり発現しません [3]。

がんと老化には類似した原理があります。 DNA 損傷の時間依存的な蓄積は老化の一因であり、がんの進行も促進します。 DNA 損傷は、ゲノムの不安定性と並んで、ほとんどのがんの特徴として確立されています。 これらの経路は、アポトーシスの回避、腫瘍浸潤と転移の原因、血管新生の維持、無限の細胞複製能の促進など、がん細胞が獲得する多くの能力に影響を与えます。 Alpha-Klotho は、インスリン様成長因子 1 受容体 (IGF-1R)、線維芽細胞成長因子 (FGF)、トランスフォーミング成長因子 β (TGFβ)、無翅関連統合などの多くのシグナル伝達経路の阻害を通じて、これらの表現型に影響を与える可能性があります。サイト (Wnt) [4]。

Klotho 遺伝子は、多数の固形腫瘍や血液悪性腫瘍における腫瘍抑制遺伝子であると報告されており、Klotho は、これらの疾患を患う患者にとって治療標的となる可能性があり、患者の大半は治療の選択肢が限られています [5]。

Klotho 発現は、隣接する非悪性組織と比較して悪性組織で有意に下方制御されていることが示されており、結腸直腸 [6]、膵臓 [7]、胃 [8]、食道 [9] などの Klotho 発現が高い癌では予後が良好です。 ]、乳がん[10]、肝細胞がん[11]、卵巣がん[12]、腎がん[13]。 対照的に、Suzuki et al, 2021 によって行われた最近の研究では、乳がん患者の外科的切除後の無病生存期間に関して、Klotho 陰性浸潤管癌群は Klotho 陽性群よりも良好な予後を示すことが実証されました [14]。

リポタンパク質受容体関連タンパク質 6 (LRP6) は、種間で高度に保存されている受容体の低密度リポタンパク質受容体 (LDLR) 遺伝子ファミリーのメンバーである I 型単膜貫通タンパク質です。 2000 年に、LRP6 は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達を伝達する Wnt および Frizzled (FZD) の共受容体として同定されました。 LRP6 の細胞外ドメインは Wnt と相互作用し、原形質膜での Wnt/β-カテニンシグナル伝達を活性化します。 切断された細胞外ドメインを持つ LRP6 は構成的に活性があり、Wnt とは独立して Wnt/β-カテニンシグナル伝達を増強することができます。 LRP6 の調節不全はがんに関与しています。 LRP6 はいくつかの癌細胞株で高度に発現されており、LRP6 の過剰発現は癌細胞の増殖を促進します [15]。

LRP6 発現は乳がん組織で頻繁に上方制御されており、LRP6 の過剰発現またはノックダウンはそれぞれ乳房腫瘍形成を誘導または阻害します [16]。 LRP6 は肝がん患者の腫瘍で高度に発現しており、LRP6 の過剰発現は肝がん細胞の増殖と腫瘍の成長を促進します [17]。 前立腺がんでは、Wnt/β-カテニンシグナル伝達とAktシグナル伝達を介した解糖を活性化するLRP6の高発現レベルが検出されます。 最終結果は、前立腺がん細胞の増殖の増加です[19]。

Klotho 媒介 Wnt 阻害のメカニズムは、Klotho が Wnt リガンド、すなわち Wnt3A および Wnt5A に結合する結果でした。それにより、これらのリガンドの細胞表面受容体への結合が妨げられます[4]。

また、Klotho は、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ/プロテインキナーゼ B PI3K/Akt 経路を調節することにより、ヒト肺がんにおけるシスプラチンを含む化学療法の有効性を高めることが示されており、Klotho 療法が既存のがん治療法と併用すると効果的である可能性があることが示されています [4] 。

私たちの知る限り、これは胃腺癌における Klotho および LRP-6 タンパク質の発現を免疫組織化学によって研究する最初の研究です。