Klotho _ LRP-6 _ Gyomor adenokarcinóma

A gyomorrák az ötödik leggyakoribb rosszindulatú daganat a világon a tüdő-, emlő-, vastagbél- és prosztatarák után. A gyomorrák a harmadik vezető rákos halálok, és évente 723 000 halálesetért felelős [1]. A gyomorkarcinóma (GC) egy többtényezős betegség, amelynek kialakulását számos tényező befolyásolhatja, mind genetikai, mind környezeti, például a Helicobacter pylori fertőzés (amely a fő kockázati tényező), a gyomorfekély, a gastrooesophagealis reflux betegség és az elhízás [2]. Ezenkívül a proinflammatorikus és gyulladásgátló citokin gének genetikai változatai szintén befolyásolják a rákkeltő hatásokra adott egyéni választ. A gazdaszervezet genetikai faktorai számos rákbetegség kockázatának kulcsfontosságú tényezőivé válnak [1].

A gyomorkarcinómát nehéz korai stádiumban diagnosztizálni, mivel a növekedés kezdete és a klinikai tünetek megjelenése között időbeli eltérés van. A gyomorrák korai tünetei nem specifikusak; ennek eredményeként a legtöbb korai gyomorrákos betegnél a jóindulatú peptikus fekélybetegségtől megkülönböztethetetlen tünetek jelentkeznek, és ezt követően ezeket a betegeket előrehaladott stádiumú GC-vel diagnosztizálták [1]. Tehát a prognózisa rossz, amint azt az 5 éves túlélési arány is bizonyítja, és mivel a legtöbb eset már a diagnosztizáláskor metasztatikus [2]. A GC leginkább az időseket érinti. Az emberek átlagos életkora, amikor gyomorrákot diagnosztizálnak, 68 év [1].

A Klotho egy több pleiotróp hatású fehérjét kódoló öregedésgátló gén, amelyet Kuro-o és munkatársai fedeztek fel 1997-ben. A Klotho fehérjék családja három tagból áll: α-Klotho, β-Klotho és γ-Klotho. Mindhárom egyáteresztő transzmembrán fehérje. Az α-Klotho gén öt exonból áll, emberekben, egerekben és patkányokban, amelyek túlnyomórészt a vese distalis convoluted tubulus (DCT) sejtjeiben expresszálódnak, emellett kisebb mértékben expresszálódik a proximális csavart tubulus (PCT) sejtekben [3].

A rák és az öregedés hasonló elveket vall; a DNS-károsodás időfüggő felhalmozódása hozzájárul az öregedéshez, és a rák progressziójához is hozzájárul. A DNS-károsodás a genomi instabilitás mellett a legtöbb rákos megbetegedés ismert ismertetőjele. Ezek az útvonalak számos, a rákos sejtek által megszerzett képességet befolyásolnak, beleértve az apoptózis elkerülését, a tumor inváziót és metasztázisokat okoznak, fenntartják az angiogenezist, és elősegítik a korlátlan sejtreplikációs potenciált. Az Alpha-Klotho potenciálisan befolyásolja ezeket a fenotípusokat számos jelátviteli útvonal gátlásán keresztül, mint például az inzulinszerű növekedési faktor 1 receptor (IGF-1R), a fibroblaszt növekedési faktor (FGF), a transzformáló növekedési faktor β (TGFβ) és a szárny nélküli integráció. site (Wnt) [4].

A Klotho gént számos szilárd daganatban és hematológiai rosszindulatú daganatban tumorszuppresszor génként írták le, a Klotho lehetséges terápiás célpontot jelent az ilyen betegségekben szenvedő betegek számára, akiknek többsége korlátozott kezelési lehetőségekkel rendelkezik [5].

Kimutatták, hogy a Klotho-expresszió szignifikánsan lecsökkent a rosszindulatú szövetekben a szomszédos nem rosszindulatú szövetekhez képest, jó prognózissal magas Klotho-expressziójú rákos megbetegedések esetén, beleértve a vastagbélrák [6], a hasnyálmirigy [7], a gyomor [8] és a nyelőcső [9]. ], emlő [10], hepatocelluláris [11], petefészek [12] és vesekarcinóma [13]. Ezzel szemben egy Suzuki és munkatársai által nemrégiben, 2021-ben végzett tanulmány dokumentálta, hogy a Klotho negatív invazív ductus carcinoma csoport jó prognózist mutatott, mint a Klotho pozitív csoport a betegségmentes túlélés tekintetében a műtéti reszekció után emlőrákos betegekben [14].

A lipoproteinreceptor-rokon fehérje 6 (LRP6) egy I. típusú egyetlen transzmembrán fehérje, amely a kis sűrűségű lipoprotein receptor (LDLR) géncsalád tagja, amely a fajok között erősen konzervált. 2000-ben az LRP6-ot a Wnt és a Frizzled (FZD) társreceptoraként azonosították a Wnt/β-catenin jelátvitel átvitelére. Az LRP6 extracelluláris doménje kölcsönhatásba lép a Wnt-vel, és aktiválja a Wnt/β-catenin jelátvitelt a plazmamembránon. A csonkolt extracelluláris doménnel rendelkező LRP6 konstitutívan aktív, és a Wnt-től függetlenül képes potencírozni a Wnt/β-catenin jelátvitelt. Az LRP6 szabályozási zavara szerepet játszik a rákban. Az LRP6 erősen expresszálódik számos rákos sejtvonalban, és az LRP6 túlzott expressziója elősegíti a rákos sejtek proliferációját [15].

Az LRP6 expressziója gyakran felszabályozott az emlőrákszövetben, és az LRP6 megfelelő túlzott expressziója vagy leütése indukálja vagy gátolja az emlődaganat kialakulását [16]. Az LRP6 erősen expresszálódik májrákos betegek daganataiban, és az LRP6 túlzott expressziója elősegíti a májráksejtek proliferációját és a tumor növekedését [17]. Prosztatarákban az LRP6 magas expressziós szintjét mutatják ki, amely aktiválja a Wnt/β-catenin jelátvitelt és az Akt jelátvitelen keresztüli glikolízist. A végeredmény a prosztataráksejtek fokozott proliferációja [19].

A Klotho által közvetített Wnt-gátlás mechanizmusa a Klotho Wnt ligandumokhoz, nevezetesen Wnt3A-hoz és Wnt5A-hoz való kötődésének eredménye volt; ezáltal akadályozva ezeknek a ligandoknak a sejtfelszíni receptorukhoz való kötődését [4].

Kimutatták, hogy a Klotho növeli a kemoterápia hatékonyságát, beleértve a ciszplatint humán tüdőrákban azáltal, hogy modulálja a foszfatidil-inozitol 3-kináz/protein kináz B PI3K/Akt útvonalat, ami azt jelzi, hogy a Klotho-terápia hatékony lehet a meglévő rákterápiákkal kombinálva [4] .

Tudomásunk szerint ez az első olyan kutatás, amely a Klotho és az LRP-6 fehérje expresszióját vizsgálja gyomor adenokarcinómában immunhisztokémiai módszerrel.