클로토 _ LRP-6 _ 위선암종

위암은 폐암, 유방암, 대장암, 전립선암에 이어 세계에서 다섯 번째로 흔한 악성종양입니다. 위암은 암 사망의 세 번째 주요 원인이며 매년 723,000명이 사망합니다[1]. 위암(GC)은 다요인성 질환으로 유전적 요인과 환경적 요인, 즉 Helicobacter pylori 감염(주요 위험인자), 위궤양 질환, 위식도 역류질환, 비만 등 많은 요인이 발병에 영향을 미칠 수 있는 질환입니다[2]. 또한 염증 유발 및 항염증 사이토카인 유전자의 유전적 변이도 발암성 노출에 대한 개별 반응에 영향을 미칩니다. 숙주 유전적 요인은 많은 암에 대한 질병 위험의 주요 결정 요인으로 부상하고 있습니다[1].

위암은 성장이 시작된 후 임상 증상이 나타나기까지 시간차가 있기 때문에 조기 진단이 어렵습니다. 위암의 초기 증상은 구체적이지 않습니다. 그 결과 초기 위암 환자의 대부분은 양성 소화성 궤양 질환과 구별할 수 없는 증상을 보이며 이후 진행된 GC로 진단됩니다[1]. 따라서 5년 생존율로 입증되는 바와 같이 대부분의 경우 진단 시 이미 전이되어 예후가 불량하다[2]. GC는 주로 노인들에게 영향을 미칩니다. 위암 진단을 받는 사람들의 평균 연령은 68세입니다[1].

Klotho는 Kuro-o와 동료들이 1997년에 발견한 다중 다발성 효과가 있는 단백질을 암호화하는 노화 방지 유전자입니다. Klotho 단백질 계열은 α-Klotho, β-Klotho 및 γ-Klotho의 세 구성원으로 구성됩니다. 세 가지 모두 단일 통과 막관통 단백질입니다. α-Klotho 유전자는 5개의 엑손으로 구성되어 있으며, 인간, 생쥐 및 쥐에서 신장의 DCT(distal convoluted tubule) 세포에서 주로 발현되고 근위 굴곡 세뇨관(PCT) 세포에서는 덜 발현됩니다[3].

암과 노화는 유사한 원칙을 공유합니다. DNA 손상의 시간 의존적 축적은 노화에 기여하는 요인이며 또한 암 진행을 촉진합니다. 게놈 불안정성과 함께 DNA 손상은 대부분의 암의 확립된 특징입니다. 이러한 경로는 세포사멸을 회피하고, 종양 침윤 및 전이를 유발하고, 혈관신생을 유지하고, 무제한 세포 복제 가능성을 촉진하는 능력을 포함하여 암 세포가 획득하는 많은 능력에 영향을 미칩니다. Alpha-Klotho는 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 변형 성장 인자 β(TGFβ) 및 날개 없는 관련 통합과 같은 여러 신호 경로의 억제를 통해 이러한 표현형에 잠재적으로 영향을 미칩니다. 사이트 (Wnt) [4].

Klotho 유전자는 수많은 고형 종양 및 혈액학적 악성종양에서 종양 억제 유전자로 기술되었으며, Klotho는 치료 옵션이 제한된 대부분의 환자에게 가능한 치료 표적을 나타냅니다[5].

Klotho 발현은 결장직장 [6], 췌장 [7], 위 [8], 식도 [9 ], 유방[10], 간세포[11], 난소[12] 및 신장 암종[13]. 이와는 대조적으로 Suzuki 등의 최근 연구(2021)에서는 유방암 환자의 수술적 절제 후 무병생존율에서 Klotho 음성 침윤관 암종군이 Klotho 양성군보다 좋은 예후를 보였다[14].

지단백질 수용체 관련 단백질 6(LRP6)은 종 사이에서 고도로 보존되는 수용체의 저밀도 지단백질 수용체(LDLR) 유전자 계열의 구성원인 유형 I 단일 막관통 단백질입니다. 2000년에 LRP6는 Wnt 및 Frizzled(FZD)가 Wnt/β-카테닌 신호 전달을 전달하는 공동 수용체로 확인되었습니다. LRP6의 세포외 도메인은 Wnt와 상호작용하고 원형질막에서 Wnt/β-카테닌 신호를 활성화합니다. 절단된 세포외 도메인이 있는 LRP6은 구성적으로 활성이며 Wnt와 독립적으로 Wnt/β-카테닌 신호 전달을 강화할 수 있습니다. LRP6의 조절 장애는 암과 관련이 있습니다. LRP6은 여러 암 세포주에서 높게 발현되며 LRP6의 과발현은 암 세포 증식을 촉진합니다[15].

LRP6 발현은 유방암 조직에서 자주 상향조절되며 LRP6의 각각의 과발현 또는 녹다운은 유방 종양 형성을 유도하거나 억제합니다[16]. LRP6은 간암 환자의 종양에서 높게 발현되며, LRP6의 과발현은 간암 세포 증식과 종양 성장을 촉진합니다[17]. 전립선 암에서 Akt 신호를 통해 Wnt/β-catenin 신호 및 해당 작용을 활성화하는 LRP6의 높은 발현 수준이 감지됩니다. 최종 결과는 전립선암 세포 증식이 증가하는 것입니다[19].

Klotho 매개 Wnt 억제의 메커니즘은 Klotho가 Wnt 리간드, 즉 Wnt3A 및 Wnt5A에 결합한 결과였습니다. 따라서 이러한 리간드가 세포 표면 수용체에 결합하는 것을 방해합니다[4].

클로토는 또한 포스파티딜이노시톨 3-키나아제/단백질 키나아제 B PI3K/Akt 경로를 조절함으로써 인간 폐암에서 시스플라틴을 포함한 화학 요법의 효능을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 클로토 요법이 기존 암 요법과 함께 효과적일 수 있음을 나타냅니다[4] .

우리가 아는 한, 위 선암종에서 Klotho와 LRP-6 단백질의 발현을 면역조직화학법으로 연구한 것은 최초의 연구입니다.