Klotho _ LRP-6 _ Gastrisk Adenokarsinom

Magekreft er den femte vanligste maligniteten i verden etter kreft i lunge, bryst, tykktarm og prostata. Magekreft er den tredje ledende årsaken til kreftdød og er ansvarlig for 723 000 dødsfall årlig [1]. Magekarsinom (GC) er en multifaktoriell sykdom, hvor mange faktorer kan påvirke utviklingen, både genetiske og miljømessige som infeksjon med Helicobacter pylori (som er den viktigste risikofaktoren), magesårsykdom, gastroøsofageal reflukssykdom og overvekt [2]. Videre påvirker genetiske variasjoner i proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokingener også den individuelle responsen på kreftfremkallende eksponeringer. Vertsgenetiske faktorer dukker opp som nøkkeldeterminanter for sykdomsrisiko for mange kreftformer [1].

Magekarsinom er vanskelig å diagnostisere på et tidlig stadium på grunn av en tidsforsinkelse mellom vekststart og klinisk presentasjon. Tidlige symptomer på magekreft er ikke spesifikke; som et resultat har de fleste pasienter med tidlig magekreft symptomer som ikke kan skilles fra benign magesårsykdom, og disse pasientene har deretter blitt diagnostisert på et avansert stadium GC [1]. Så prognosen er dårlig, noe som fremgår av 5-års overlevelsesraten og fordi de fleste tilfeller allerede er metastaserende når de er diagnostisert [2]. GC rammer for det meste eldre mennesker. Gjennomsnittsalderen for mennesker når de får diagnosen magekreft er 68 år [1].

Klotho er et antialdringsgen som koder for et protein med flere pleiotropiske effekter, oppdaget i 1997 av Kuro-o og kolleger. Klotho-familien av proteiner består av tre medlemmer: α-Klotho, β-Klotho og γ-Klotho. Alle tre er single-pass transmembrane proteiner. α-Klotho-genet er sammensatt av fem eksoner, hos mennesker, mus og rotter, hovedsakelig uttrykt i de distale convoluted tubuli (DCT) cellene i nyren i tillegg til et mindre uttrykk i de proksimale convoluted tubuli (PCT) cellene [3].

Kreft og aldring deler sammenlignbare prinsipper; den tidsavhengige akkumuleringen av DNA-skader er en medvirkende faktor i aldring og driver også kreftprogresjon. DNA-skade, sammen med genomisk ustabilitet, er et etablert kjennetegn ved de fleste kreftformer. Disse banene påvirker en rekke evner tilegnet kreftceller, inkludert evnen til å unngå apoptose, forårsake tumorinvasjon og metastaser, opprettholde angiogenese og legge til rette for ubegrenset cellulært replikativt potensial. Alpha-Klotho påvirker potensielt disse fenotypene gjennom hemming av en rekke signalveier som insulinlignende vekstfaktor 1-reseptor (IGF-1R), fibroblastvekstfaktor (FGF), transformerende vekstfaktor β (TGFβ) og vingeløs-relatert integrasjon nettsted (Wnt) [4].

Klotho-genet er blitt beskrevet som et tumorsuppressorgen i en rekke solide svulster og hematologiske maligniteter, Klotho representerer et mulig terapeutisk mål for pasienter med disse sykdommene, hvorav de fleste har begrensede behandlingsmuligheter [5].

Klotho-ekspresjon har vist seg å være betydelig nedregulert i ondartet vev sammenlignet med tilstøtende ikke-malignt vev med god prognose ved kreft med høyt Klotho-uttrykk, inkludert kolorektal [6], bukspyttkjertel [7], gastrisk [8], esophageal [9] ], bryst [10], hepatocellulære [11], ovarie [12] og nyrekarsinomer [13]. I motsetning til dette, dokumenterte en nylig studie utført av Suzuki et al, 2021 at Klotho-negativ invasiv kanalkarsinomgruppe viste god prognose enn den Klotho-positive gruppen angående sykdomsfri overlevelse etter kirurgisk reseksjon hos brystkreftpasienter [14].

Lipoproteinreseptorrelatert protein 6 (LRP6) er et type I enkelt transmembranprotein som er medlem av lavdensitet lipoproteinreseptor (LDLR) genfamilie av reseptorer som er sterkt bevart blant arter. I 2000 ble LRP6 identifisert som en co-reseptor for Wnt og Frizzled (FZD) for å transdusere Wnt/β-catenin-signalering. Det ekstracellulære domenet til LRP6 interagerer med Wnt og aktiverer Wnt/β-catenin-signalering ved plasmamembranen. LRP6 med et avkortet ekstracellulært domene er konstitutivt aktivt og kan potensere Wnt/β-catenin-signalering uavhengig av Wnt. Dysregulering av LRP6 er involvert i kreft. LRP6 er sterkt uttrykt i flere kreftcellelinjer og overekspresjon av LRP6 fremmer kreftcelleproliferasjon [15].

LRP6-ekspresjon er ofte oppregulert i brystkreftvev, og respektive overekspresjon eller knockdown av LRP6 induserer eller hemmer brystsvulstdannelse [16]. LRP6 er sterkt uttrykt i svulster hos leverkreftpasienter, og overekspresjon av LRP6 fremmer leverkreftcelleproliferasjon og tumorvekst [17]. Ved prostatakreft påvises høye ekspresjonsnivåer av LRP6 som aktiverer Wnt/β-catenin-signalering og glykolyse gjennom Akt-signalering. Sluttresultatet er økt proliferasjon av prostatakreftceller [19].

Mekanismen for Klotho-mediert Wnt-hemming var som et resultat av Klotho-binding til Wnt-ligander, nemlig Wnt3A og Wnt5A; og hindrer derved binding av disse liganden til deres celleoverflatereseptor [4].

Klotho har også vist seg å øke effekten av kjemoterapi, inkludert cisplatin ved human lungekreft ved å modulere fosfatidylinositol 3-kinase/proteinkinase B PI3K/Akt-veien, noe som indikerer at Klotho-terapi kan være effektiv i kombinasjon med eksisterende kreftterapier [4] .

Så vidt vi vet, er det den første forskningen som studerer uttrykket av Klotho- og LRP-6-protein i gastrisk adenokarsinom ved immunhistokjemi.