Klotho _ LRP-6 _ Adenocarcinoma Gástrico

O câncer gástrico é a quinta neoplasia maligna mais comum no mundo, depois dos cânceres de pulmão, mama, colorretal e próstata. O câncer gástrico é a terceira principal causa de morte por câncer e é responsável por 723.000 mortes anualmente [1]. O carcinoma gástrico (CG) é uma doença multifatorial, onde muitos fatores podem influenciar no seu desenvolvimento, tanto genéticos quanto ambientais, como infecção por Helicobacter pylori (que é o principal fator de risco), úlcera gástrica, doença do refluxo gastroesofágico e obesidade [2]. Além disso, variações genéticas em genes de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias também influenciam a resposta individual a exposições cancerígenas. Os fatores genéticos do hospedeiro estão emergindo como determinantes-chave do risco de doenças para muitos tipos de câncer [1].

O carcinoma gástrico é difícil de diagnosticar em estágio inicial devido ao intervalo de tempo entre o início do crescimento e o aparecimento da apresentação clínica. Os primeiros sintomas do câncer gástrico não são específicos; como resultado, a maioria dos pacientes com câncer gástrico precoce apresenta sintomas indistinguíveis da úlcera péptica benigna e, subsequentemente, esses pacientes foram diagnosticados em estágio avançado de CG [1]. Assim, seu prognóstico é ruim como evidenciado pela taxa de sobrevida em 5 anos e porque a maioria dos casos já são metastáticos quando diagnosticados [2]. O GC afeta principalmente pessoas mais velhas. A idade média das pessoas quando são diagnosticadas com câncer gástrico é de 68 anos [1].

Klotho é um gene antienvelhecimento que codifica uma proteína com múltiplos efeitos pleiotrópicos, descoberto em 1997 por Kuro-o e colegas. A família de proteínas Klotho consiste em três membros: α-Klotho, β-Klotho e γ-Klotho. Todos os três são proteínas transmembrana de passagem única. O gene α-Klotho é composto por cinco exons, em humanos, camundongos e ratos expressos predominantemente nas células do túbulo contorcido distal (DCT) do rim, além de uma expressão menor nas células do túbulo contorcido proximal (PCT) [3].

O câncer e o envelhecimento compartilham princípios comparáveis; o acúmulo dependente do tempo de danos ao DNA é um fator que contribui para o envelhecimento e também impulsiona a progressão do câncer. O dano ao DNA, juntamente com a instabilidade genômica, é uma marca registrada da maioria dos cânceres. Essas vias influenciam uma série de capacidades adquiridas pelas células cancerígenas, incluindo a capacidade de evitar a apoptose, causar invasão tumoral e metástase, sustentar a angiogênese e facilitar o potencial replicativo celular ilimitado. Alpha-Klotho influencia potencialmente esses fenótipos através da inibição de várias vias de sinalização, como receptor do fator de crescimento 1 semelhante à insulina (IGF-1R), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento transformador β (TGFβ) e integração relacionada à ausência de asas local (Wnt) [4].

O gene Klotho foi descrito como um gene supressor de tumor em numerosos tumores sólidos e malignidades hematológicas, Klotho representa um possível alvo terapêutico para pacientes com essas doenças, a maioria dos quais com opções de tratamento limitadas [5].

A expressão de Klotho demonstrou ser significativamente reduzida em tecido maligno em comparação com tecido não maligno adjacente com bom prognóstico em cânceres com alta expressão de Klotho, incluindo colorretal [6], pancreático [7], gástrico [8], esofágico [9 ], mama [10], hepatocelular [11], ovário [12] e carcinomas renais [13]. Em contraste, um estudo recente feito por Suzuki et al, 2021 documentou que o grupo de carcinoma ductal invasivo Klotho negativo exibiu bom prognóstico do que o grupo positivo Klotho em relação à sobrevida livre de doença após a ressecção cirúrgica em pacientes com câncer de mama [14].

A proteína 6 relacionada ao receptor de lipoproteína (LRP6) é uma proteína transmembrana única tipo I que é membro da família de receptores de receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) que é altamente conservada entre as espécies. Em 2000, LRP6 foi identificado como um co-receptor para Wnt e Frizzled (FZD) para transduzir a sinalização Wnt/β-catenina. O domínio extracelular de LRP6 interage com Wnt e ativa a sinalização Wnt/β-catenina na membrana plasmática. LRP6 com um domínio extracelular truncado é constitutivamente ativo e pode potencializar a sinalização de Wnt/β-catenina independentemente de Wnt. A desregulação de LRP6 está envolvida no câncer. LRP6 é altamente expresso em várias linhagens de células cancerígenas e a superexpressão de LRP6 promove a proliferação de células cancerígenas [15].

A expressão de LRP6 é frequentemente regulada positivamente no tecido do câncer de mama, e a respectiva superexpressão ou knockdown de LRP6 induz ou inibe a tumorigênese da mama [16]. O LRP6 é altamente expresso em tumores de pacientes com câncer de fígado, e a superexpressão de LRP6 promove a proliferação de células de câncer de fígado e o crescimento do tumor [17]. No câncer de próstata, são detectados altos níveis de expressão de LRP6 que ativam a sinalização Wnt/β-catenina e a glicólise através da sinalização Akt. O resultado final é o aumento da proliferação de células de câncer de próstata [19].

O mecanismo de inibição de Wnt mediada por Klotho foi o resultado da ligação de Klotho a ligantes Wnt, ou seja, Wnt3A e Wnt5A; impedindo assim a ligação desses ligantes ao seu receptor de superfície celular [4].

Klotho também demonstrou aumentar a eficácia da quimioterapia, incluindo a cisplatina no câncer de pulmão humano, modulando a via fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B PI3K/Akt, indicando que a terapia com Klotho pode ser eficaz em combinação com terapias contra o câncer existentes [4] .

Até onde sabemos, é a primeira pesquisa a estudar a expressão de Klotho e da proteína LRP-6 em adenocarcinoma gástrico por imuno-histoquímica.