Klotho _ LRP-6 _ Adenokarcinom žaludku

Rakovina žaludku je pátým nejčastějším zhoubným nádorem na světě po rakovině plic, prsu, kolorekta a prostaty. Rakovina žaludku je třetí nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu a je zodpovědná za 723 000 úmrtí ročně [1]. Karcinom žaludku (GC) je multifaktoriální onemocnění, na jehož vznik může mít vliv mnoho faktorů, jak genetických, tak environmentálních, jako je infekce Helicobacter pylori (která je hlavním rizikovým faktorem), žaludeční vředová choroba, gastroezofageální reflux a obezita [2]. Kromě toho genetické variace v genech prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů také ovlivňují individuální odpověď na karcinogenní expozice. Genetické faktory hostitele se objevují jako klíčové determinanty rizika onemocnění u mnoha druhů rakoviny [1].

Karcinom žaludku je obtížné diagnostikovat v časném stadiu kvůli časové prodlevě mezi začátkem růstu a objevením se klinické prezentace. Časné příznaky rakoviny žaludku nejsou specifické; v důsledku toho se většina pacientů s časným karcinomem žaludku projevuje příznaky nerozeznatelnými od benigního vředového onemocnění a následně byli tito pacienti diagnostikováni v pokročilém stadiu GC [1]. Jeho prognóza je tedy špatná, jak dokazuje 5letá míra přežití a protože většina případů je již při diagnóze metastatická [2]. GC postihuje většinou starší lidi. Průměrný věk lidí, u kterých je diagnostikována rakovina žaludku, je 68 let [1].

Klotho je gen proti stárnutí kódující protein s mnoha pleiotropními účinky, který objevil v roce 1997 Kuro-o a kolegové. Rodina proteinů Klotho se skládá ze tří členů: α-Klotho, β-Klotho a γ-Klotho. Všechny tři jsou jednoprůchodové transmembránové proteiny. Gen α-Klotho se skládá z pěti exonů, u lidí, myší a potkanů ​​exprimovaných převážně v buňkách distálního stočeného tubulu (DCT) ledviny kromě menší exprese v buňkách proximálního stočeného tubulu (PCT) [3].

Rakovina a stárnutí sdílejí srovnatelné principy; akumulace poškození DNA závislá na čase je faktorem přispívajícím ke stárnutí a také řídí progresi rakoviny. Poškození DNA spolu s genomovou nestabilitou je zavedeným charakteristickým znakem většiny rakovin. Tyto dráhy ovlivňují řadu schopností získaných rakovinnými buňkami včetně schopnosti vyhnout se apoptóze, způsobit invazi nádoru a metastázy, udržet angiogenezi a usnadnit neomezený buněčný replikační potenciál. Alpha-Klotho potenciálně ovlivňuje tyto fenotypy prostřednictvím inhibice řady signálních drah, jako je receptor inzulínu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1R), fibroblastový růstový faktor (FGF), transformující růstový faktor β (TGFβ) a integrace související s bezkřídly místo (Wnt) [4].

Klotho gen byl popsán jako tumor supresorový gen u řady solidních nádorů a hematologických malignit, Klotho představuje možný terapeutický cíl pro pacienty s těmito onemocněními, z nichž většina má omezené možnosti léčby [5].

Ukázalo se, že exprese Klotho je významně down-regulována v maligní tkáni ve srovnání s přilehlou nemaligní tkání s dobrou prognózou u nádorů s vysokou expresí Klotho, včetně kolorektálního [6], pankreatického [7], žaludečního [8], jícnového [9 ], prsu [10], hepatocelulárního [11], ovariálního [12] a renálního karcinomu [13]. Naproti tomu nedávná studie provedená Suzuki et al, 2021 dokumentovala, že skupina Klotho negativního invazivního ductus karcinomu vykazovala dobrou prognózu než Klotho pozitivní skupina, pokud jde o přežití bez onemocnění po chirurgické resekci u pacientky s karcinomem prsu [14].

Protein 6 související s lipoproteinovým receptorem (LRP6) je jednoduchý transmembránový protein typu I, který je členem genové rodiny receptorů pro lipoproteinový receptor s nízkou hustotou (LDLR), která je mezi druhy vysoce konzervovaná. V roce 2000 byl LRP6 identifikován jako koreceptor pro Wnt a Frizzled (FZD) pro transdukci Wnt/β-catenin signalizace. Extracelulární doména LRP6 interaguje s Wnt a aktivuje signalizaci Wnt/β-catenin na plazmatické membráně. LRP6 se ​​zkrácenou extracelulární doménou je konstitutivně aktivní a může potencovat Wnt/β-catenin signalizaci nezávisle na Wnt. Dysregulace LRP6 se ​​podílí na rakovině. LRP6 je vysoce exprimován v několika rakovinných buněčných liniích a nadměrná exprese LRP6 podporuje proliferaci rakovinných buněk [15].

Exprese LRP6 je často upregulována ve tkáni karcinomu prsu a příslušná nadměrná exprese nebo knockdown LRP6 indukuje nebo inhibuje tumorigenezi prsu [16]. LRP6 je vysoce exprimován v nádorech pacientů s rakovinou jater a nadměrná exprese LRP6 podporuje proliferaci buněk rakoviny jater a růst nádoru [17]. U rakoviny prostaty jsou detekovány vysoké hladiny exprese LRP6, které aktivují signalizaci Wnt/p-kateninu a glykolýzu prostřednictvím signalizace Akt. Konečným výsledkem je zvýšená proliferace buněk karcinomu prostaty [19].

Mechanismus inhibice Wnt zprostředkované Klotho byl výsledkem vazby Klotho na ligandy Wnt, jmenovitě Wnt3A a Wnt5A; čímž brání vazbě těchto ligandů na jejich buněčný povrchový receptor [4].

Bylo také prokázáno, že Klotho zvyšuje účinnost chemoterapie, včetně cisplatiny u rakoviny plic u člověka modulací dráhy fosfatidylinositol 3-kinázy/proteinkinázy B PI3K/Akt, což naznačuje, že terapie Klotho může být účinná v kombinaci se stávajícími terapiemi rakoviny [4]. .

Pokud je nám známo, jedná se o první výzkum zkoumající expresi proteinu Klotho a LRP-6 v adenokarcinomu žaludku pomocí imunohistochemie.