Klotho _ LRP-6 _ Adenocarcinoom van de maag

Maagkanker is de vijfde meest voorkomende maligniteit ter wereld, na long-, borst-, colorectum- en prostaatkanker. Maagkanker is de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker en is verantwoordelijk voor 723.000 sterfgevallen per jaar [1]. Maagcarcinoom (GC) is een multifactoriële ziekte, waarbij veel factoren de ontwikkeling ervan kunnen beïnvloeden, zowel genetische als omgevingsfactoren, zoals infectie met Helicobacter pylori (wat de belangrijkste risicofactor is), maagzweren, gastro-oesofageale refluxziekte en obesitas [2]. Bovendien beïnvloeden genetische variaties in pro-inflammatoire en ontstekingsremmende cytokinegenen ook de individuele reactie op blootstelling aan kankerverwekkende stoffen. Gastheergenetische factoren zijn in opkomst als belangrijke determinanten van het ziekterisico voor veel kankers [1].

Maagcarcinoom is in een vroeg stadium moeilijk te diagnosticeren vanwege een tijdsverloop tussen het begin van de groei en het verschijnen van de klinische presentatie. Vroege symptomen van maagkanker zijn niet specifiek; als gevolg hiervan presenteren de meeste patiënten met maagkanker in een vroeg stadium symptomen die niet te onderscheiden zijn van een goedaardige maagzweer en vervolgens zijn deze patiënten gediagnosticeerd in een vergevorderd stadium van GC [1]. De prognose is dus slecht, zoals blijkt uit het overlevingspercentage na 5 jaar en omdat de meeste gevallen al uitgezaaid zijn bij de diagnose [2]. GC treft vooral oudere mensen. De gemiddelde leeftijd van mensen wanneer ze de diagnose maagkanker krijgen, is 68 jaar [1].

Klotho is een antiverouderingsgen dat codeert voor een eiwit met meerdere pleiotrope effecten, ontdekt in 1997 door Kuro-o en collega's. De Klotho-familie van eiwitten bestaat uit drie leden: α-Klotho, β-Klotho en γ-Klotho. Alle drie zijn single-pass transmembraaneiwitten. Het α-Klotho-gen is samengesteld uit vijf exons, bij mensen, muizen en ratten die voornamelijk tot expressie worden gebracht in de distale convoluted tubulus (DCT)-cellen van de nier naast een mindere expressie in de proximale convoluted tubulus (PCT)-cellen [3].

Kanker en veroudering delen vergelijkbare principes; de tijdsafhankelijke accumulatie van DNA-schade is een bijdragende factor bij veroudering en stimuleert ook de progressie van kanker. DNA-schade is naast genomische instabiliteit een vaststaand kenmerk van de meeste kankers. Deze routes beïnvloeden een aantal mogelijkheden die kankercellen verwerven, waaronder het vermogen om apoptose te omzeilen, tumorinvasie en metastase te veroorzaken, angiogenese in stand te houden en onbeperkt cellulair replicatief potentieel te vergemakkelijken. Alpha-Klotho beïnvloedt mogelijk deze fenotypes door de remming van een aantal signaalroutes zoals insulineachtige groeifactor 1-receptor (IGF-1R), fibroblastgroeifactor (FGF), transformerende groeifactor β (TGFβ) en vleugelloze-gerelateerde integratie plaats (Wnt) [4].

Klotho-gen is beschreven als een tumorsuppressorgen in tal van solide tumoren en hematologische maligniteiten. Klotho vormt een mogelijk therapeutisch doelwit voor patiënten met deze ziekten, van wie de meerderheid beperkte behandelingsopties heeft [5].

Klotho-expressie blijkt significant neerwaarts gereguleerd te zijn in kwaadaardig weefsel in vergelijking met aangrenzend niet-kwaadaardig weefsel met een goede prognose bij kankers met hoge Klotho-expressie, waaronder colorectaal [6], pancreas [7], maag [8], slokdarm [9 ], borst [10], hepatocellulair [11], ovarium [12] en niercarcinomen [13]. Een recente studie uitgevoerd door Suzuki et al, 2021 documenteerde daarentegen dat de Klotho-negatieve invasieve kanaalcarcinoomgroep een goede prognose vertoonde dan de Klotho-positieve groep met betrekking tot de ziektevrije overleving na de chirurgische resectie bij borstkankerpatiënt [14].

Lipoproteïne-receptor-gerelateerd eiwit 6 (LRP6) is een type I enkelvoudig transmembraan-eiwit dat lid is van de low-density lipoproteïne-receptor (LDLR)-genfamilie van receptoren die sterk geconserveerd is tussen soorten. In 2000 werd LRP6 geïdentificeerd als een co-receptor voor Wnt en Frizzled (FZD) om Wnt / β-catenine-signalering te transduceren. Het extracellulaire domein van LRP6 interageert met Wnt en activeert Wnt/β-catenine-signalering op het plasmamembraan. LRP6 met een afgeknot extracellulair domein is constitutief actief en kan Wnt/β-catenine-signalering onafhankelijk van Wnt versterken. Ontregeling van LRP6 is betrokken bij kanker. LRP6 komt sterk tot expressie in verschillende kankercellijnen en overexpressie van LRP6 bevordert de proliferatie van kankercellen [15].

LRP6-expressie wordt vaak opgereguleerd in borstkankerweefsel, en respectieve overexpressie of knockdown van LRP6 induceert of remt borsttumorvorming [16]. LRP6 komt sterk tot expressie in tumoren van leverkankerpatiënten, en overexpressie van LRP6 bevordert proliferatie van leverkankercellen en tumorgroei [17]. Bij prostaatkanker worden hoge expressieniveaus van LRP6 gedetecteerd die Wnt / β-catenine-signalering en glycolyse activeren via Akt-signalering. Het eindresultaat is een verhoogde proliferatie van prostaatkankercellen [19].

Het mechanisme van Klotho-gemedieerde Wnt-remming was het resultaat van Klotho-binding aan Wnt-liganden, namelijk Wnt3A en Wnt5A; waardoor de binding van deze liganden aan hun celoppervlakreceptor wordt belemmerd [4].

Van Klotho is ook aangetoond dat het de werkzaamheid van chemotherapie, waaronder cisplatine, bij longkanker bij de mens verhoogt door de fosfatidylinositol 3-kinase/proteïnekinase B PI3K/Akt-route te moduleren, wat aangeeft dat Klotho-therapie effectief kan zijn in combinatie met bestaande kankertherapieën [4] .

Voor zover wij weten, is dit het eerste onderzoek dat de expressie van Klotho- en LRP-6-eiwit in adenocarcinoom van de maag door immunohistochemie bestudeert.