Klotho _ LRP-6 _ Gastrisk Adenocarcinom

Mavekræft er den femte mest almindelige malignitet i verden efter kræft i lunger, bryst, tyktarm og prostata. Mavekræft er den tredje hyppigste årsag til kræftdød og er ansvarlig for 723.000 dødsfald årligt [1]. Mavekarcinom (GC) er en multifaktoriel sygdom, hvor mange faktorer kan påvirke dens udvikling, både genetiske og miljømæssige, såsom infektion med Helicobacter pylori (som er den vigtigste risikofaktor), mavesår, gastroøsofageal reflukssygdom og fedme [2]. Desuden påvirker genetiske variationer i proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokingener også den individuelle respons på kræftfremkaldende eksponeringer. Værtsgenetiske faktorer dukker op som nøgledeterminanter for sygdomsrisiko for mange kræftformer [1].

Mavekarcinom er vanskeligt at diagnosticere i tidlige stadier på grund af en tidsforskydning mellem vækststart og fremkomsten af ​​klinisk præsentation. Tidlige symptomer på mavekræft er ikke specifikke; som følge heraf viser de fleste patienter med tidlig mavekræft med symptomer, der ikke kan skelnes fra benign mavesår, og efterfølgende er disse patienter blevet diagnosticeret på et fremskredent stadium GC [1]. Så dens prognose er dårlig, som det fremgår af 5-års overlevelsesraten, og fordi de fleste tilfælde allerede er metastaserende, når de diagnosticeres [2]. GC rammer for det meste ældre mennesker. Gennemsnitsalderen for mennesker, når de bliver diagnosticeret med mavekræft, er 68 år [1].

Klotho er anti-aldringsgen, der koder for et protein med flere pleiotropiske effekter, opdaget i 1997 af Kuro-o og kolleger. Klotho-familien af ​​proteiner består af tre medlemmer: α-Klotho, β-Klotho og γ-Klotho. Alle tre er single-pass transmembrane proteiner. α-Klotho-genet er sammensat af fem exoner, hos mennesker, mus og rotter, primært udtrykt i de distale convoluted tubuli (DCT) celler i nyren foruden et mindre udtryk i de proksimale convoluted tubuli (PCT) celler [3].

Kræft og aldring deler sammenlignelige principper; den tidsafhængige ophobning af DNA-skader er en medvirkende faktor i aldring og driver også kræftfremgang. DNA-skade er sammen med genomisk ustabilitet et etableret kendetegn for de fleste kræftformer. Disse veje påvirker en række evner erhvervet af cancerceller, herunder evnen til at undgå apoptose, forårsage tumorinvasion og metastaser, opretholde angiogenese og lette ubegrænset cellulært replikativt potentiale. Alpha-Klotho påvirker potentielt disse fænotyper gennem hæmning af en række signalveje, såsom insulin-lignende vækstfaktor 1-receptor (IGF-1R), fibroblast vækstfaktor (FGF), transformerende vækstfaktor β (TGFβ) og vingeløs-relateret integration websted (Wnt) [4].

Klotho-genet er blevet beskrevet som et tumorsuppressorgen i adskillige solide tumorer og hæmatologiske maligniteter, Klotho repræsenterer et muligt terapeutisk mål for patienter med disse sygdomme, hvoraf størstedelen har begrænsede behandlingsmuligheder [5].

Klotho-ekspression har vist sig at være signifikant nedreguleret i ondartet væv sammenlignet med tilstødende ikke-malignt væv med god prognose i cancere med høj Klotho-ekspression, herunder kolorektal [6], pancreas [7], gastrisk [8], esophageal [9] ], bryst [10], hepatocellulære [11], ovarie [12] og nyrecarcinomer [13]. I modsætning hertil dokumenterede en nylig undersøgelse udført af Suzuki et al, 2021, at Klotho-negativ invasiv kanalkarcinomgruppe udviste god prognose end den Klotho-positive gruppe med hensyn til den sygdomsfrie overlevelse efter kirurgisk resektion hos brystkræftpatienter [14].

Lipoprotein receptor-relateret protein 6 (LRP6) er et type I enkelt transmembran protein, som er medlem af low-density lipoprotein receptor (LDLR) genfamilien af ​​receptorer, der er meget konserveret blandt arter. I 2000 blev LRP6 identificeret som en co-receptor for Wnt og Frizzled (FZD) til at transducere Wnt/β-catenin-signalering. Det ekstracellulære domæne af LRP6 interagerer med Wnt og aktiverer Wnt/β-catenin-signalering ved plasmamembranen. LRP6 med et trunkeret ekstracellulært domæne er konstitutivt aktivt og kan forstærke Wnt/β-catenin-signalering uafhængigt af Wnt. Dysregulering af LRP6 er involveret i cancer. LRP6 er stærkt udtrykt i flere cancercellelinjer og overekspression af LRP6 fremmer cancercelleproliferation [15].

LRP6-ekspression er ofte opreguleret i brystkræftvæv, og respektive overekspression eller knockdown af LRP6 inducerer eller hæmmer brysttumorgenese [16]. LRP6 er højt udtrykt i tumorer hos leverkræftpatienter, og overekspression af LRP6 fremmer levercancercelleproliferation og tumorvækst [17]. Ved prostatacancer påvises høje ekspressionsniveauer af LRP6, som aktiverer Wnt/β-catenin-signalering og glykolyse gennem Akt-signalering. Slutresultatet er øget prostatacancercelleproliferation [19].

Mekanismen for Klotho-medieret Wnt-inhibering var et resultat af Klotho-binding til Wnt-ligander, nemlig Wnt3A og Wnt5A; derved hæmmer bindingen af ​​disse ligander til deres celleoverfladereceptor [4].

Klotho har også vist sig at øge effektiviteten af ​​kemoterapi, herunder cisplatin i human lungekræft ved at modulere phosphatidylinositol 3-kinase/proteinkinase B PI3K/Akt pathwayen, hvilket indikerer, at Klotho-terapi kan være effektiv i kombination med eksisterende cancerterapier [4] .

Så vidt vi ved, er det den første forskning, der studerer ekspressionen af ​​Klotho- og LRP-6-protein i gastrisk adenocarcinom ved immunhistokemi.