Klotho _ LRP-6 _ Adénocarcinome gastrique

Le cancer gastrique est la cinquième tumeur maligne la plus répandue dans le monde après les cancers du poumon, du sein, colorectal et de la prostate. Le cancer gastrique est la troisième cause de décès par cancer et est responsable de 723 000 décès par an [1]. Le carcinome gastrique (GC) est une maladie multifactorielle, où de nombreux facteurs peuvent influencer son développement, à la fois génétiques et environnementaux tels que l'infection à Helicobacter pylori (qui est le principal facteur de risque), l'ulcère gastrique, le reflux gastro-oesophagien et l'obésité [2]. De plus, les variations génétiques des gènes des cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires influencent également la réponse individuelle aux expositions cancérigènes. Les facteurs génétiques de l'hôte apparaissent comme des déterminants clés du risque de maladie pour de nombreux cancers [1].

Le carcinome gastrique est difficile à diagnostiquer à un stade précoce en raison d'un délai entre le début de la croissance et l'apparition de la présentation clinique. Les premiers symptômes du cancer gastrique ne sont pas spécifiques; en conséquence, la plupart des patients atteints d'un cancer gastrique précoce présentent des symptômes indiscernables de l'ulcère peptique bénin et, par la suite, ces patients ont été diagnostiqués à un stade avancé GC [1]. Ainsi, son pronostic est mauvais comme en témoigne le taux de survie à 5 ans et parce que la plupart des cas sont déjà métastatiques au moment du diagnostic [2]. GC affecte principalement les personnes âgées. L'âge moyen des personnes au moment du diagnostic de cancer gastrique est de 68 ans [1].

Klotho est un gène anti-âge codant pour une protéine aux multiples effets pléiotropes, découvert en 1997 par Kuro-o et ses collègues. La famille de protéines Klotho se compose de trois membres : α-Klotho, β-Klotho et γ-Klotho. Toutes trois sont des protéines transmembranaires à passage unique. Le gène α-Klotho est composé de cinq exons, chez l'homme, la souris et le rat exprimés principalement dans les cellules du tube contourné distal (DCT) du rein en plus d'une expression moindre dans les cellules du tube contourné proximal (PCT) [3].

Le cancer et le vieillissement partagent des principes comparables ; l'accumulation de dommages à l'ADN en fonction du temps est un facteur contribuant au vieillissement et entraîne également la progression du cancer. Les dommages à l'ADN, ainsi que l'instabilité génomique, sont une caractéristique établie de la plupart des cancers. Ces voies influencent un certain nombre de capacités acquises par les cellules cancéreuses, notamment la capacité d'échapper à l'apoptose, de provoquer une invasion tumorale et des métastases, de maintenir l'angiogenèse et de faciliter un potentiel de réplication cellulaire illimité. Alpha-Klotho influence potentiellement ces phénotypes par l'inhibition d'un certain nombre de voies de signalisation telles que le récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1R), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), le facteur de croissance transformant β (TGFβ) et l'intégration liée à l'absence d'ailes (Wnt) [4].

Le gène Klotho a été décrit comme un gène suppresseur de tumeur dans de nombreuses tumeurs solides et hémopathies malignes, Klotho représente une cible thérapeutique possible pour les patients atteints de ces maladies, dont la majorité ont des options de traitement limitées [5].

Il a été démontré que l'expression de Klotho est significativement régulée à la baisse dans les tissus malins par rapport aux tissus non malins adjacents avec un bon pronostic dans les cancers à forte expression de Klotho, notamment colorectal [6], pancréatique [7], gastrique [8], œsophagien [9 ], mammaires [10], hépatocellulaires [11], ovariens [12] et rénaux [13]. En revanche, une étude récente réalisée par Suzuki et al, 2021 a documenté que le groupe de carcinome canalaire invasif Klotho négatif présentait un bon pronostic que le groupe Klotho positif en ce qui concerne la survie sans maladie après la résection chirurgicale chez une patiente atteinte d'un cancer du sein [14].

La protéine 6 liée au récepteur des lipoprotéines (LRP6) est une protéine transmembranaire unique de type I qui fait partie de la famille des récepteurs des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDLR) qui est hautement conservée parmi les espèces. En 2000, LRP6 a été identifié comme co-récepteur pour Wnt et Frizzled (FZD) pour transduire la signalisation Wnt/β-caténine. Le domaine extracellulaire de LRP6 interagit avec Wnt et active la signalisation Wnt/β-caténine au niveau de la membrane plasmique. LRP6 avec un domaine extracellulaire tronqué est constitutivement actif et peut potentialiser la signalisation Wnt/β-caténine indépendamment de Wnt. La dérégulation de LRP6 est impliquée dans le cancer. LRP6 est fortement exprimé dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et la surexpression de LRP6 favorise la prolifération des cellules cancéreuses [15].

L'expression de LRP6 est fréquemment régulée positivement dans le tissu cancéreux du sein, et la surexpression ou l'inactivation respective de LRP6 induit ou inhibe la tumorigenèse mammaire [16]. LRP6 est fortement exprimé dans les tumeurs des patients atteints d'un cancer du foie, et la surexpression de LRP6 favorise la prolifération des cellules cancéreuses du foie et la croissance tumorale [17]. Dans le cancer de la prostate, des niveaux d'expression élevés de LRP6 sont détectés, ce qui active la signalisation Wnt/β-caténine et la glycolyse via la signalisation Akt. Le résultat final est une augmentation de la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate [19].

Le mécanisme de l'inhibition de Wnt médiée par Klotho résultait de la liaison de Klotho aux ligands Wnt, à savoir Wnt3A et Wnt5A; empêchant ainsi la liaison de ces ligands à leur récepteur de surface cellulaire [4].

Il a également été démontré que Klotho augmente l'efficacité de la chimiothérapie, y compris le cisplatine dans le cancer du poumon humain en modulant la voie phosphatidylinositol 3-kinase/protéine kinase B PI3K/Akt, indiquant que la thérapie Klotho peut être efficace en combinaison avec les thérapies anticancéreuses existantes [4] .

A notre connaissance, il s'agit de la première recherche à étudier l'expression de la protéine Klotho et LRP-6 dans l'adénocarcinome gastrique par immunohistochimie.