Клото _ LRP-6 _ Аденокарцинома желудка

Рак желудка является пятым по распространенности злокачественным новообразованием в мире после рака легкого, молочной железы, толстой кишки и предстательной железы. Рак желудка является третьей ведущей причиной смерти от рака и ежегодно уносит 723 000 жизней [1]. Рак желудка (РЖ) является многофакторным заболеванием, на развитие которого могут влиять многие факторы, как генетические, так и экологические, такие как инфекция Helicobacter pylori (которая является основным фактором риска), язвенная болезнь желудка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение [2]. Кроме того, генетические вариации генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов также влияют на индивидуальную реакцию на канцерогенное воздействие. Генетические факторы хозяина становятся ключевыми детерминантами риска развития многих видов рака [1].

Рак желудка трудно диагностировать на ранней стадии из-за задержки во времени между началом роста и появлением клинических проявлений. Ранние симптомы рака желудка неспецифичны; в результате у большинства пациентов с ранним раком желудка симптомы неотличимы от доброкачественной язвенной болезни, и впоследствии у этих пациентов был диагностирован поздний рак желудка [1]. Таким образом, его прогноз неблагоприятный, о чем свидетельствует 5-летняя выживаемость и потому, что большинство случаев уже имеют метастазы при постановке диагноза [2]. ГК в основном поражает пожилых людей. Средний возраст людей, у которых диагностирован рак желудка, составляет 68 лет [1].

Klotho — это антивозрастной ген, кодирующий белок с множественными плейотропными эффектами, обнаруженный в 1997 году Куро-о и его коллегами. Семейство белков Klotho состоит из трех членов: α-Klotho, β-Klotho и γ-Klotho. Все три являются однопроходными трансмембранными белками. Ген α-Klotho состоит из пяти экзонов, у людей, мышей и крыс экспрессируется преимущественно в клетках дистальных извитых канальцев (DCT) почек в дополнение к меньшей экспрессии в клетках проксимальных извитых канальцев (PCT) [3].

Рак и старение имеют схожие принципы; зависящее от времени накопление повреждений ДНК является фактором, способствующим старению, а также способствует прогрессированию рака. Повреждение ДНК, наряду с нестабильностью генома, является признанным признаком большинства видов рака. Эти пути влияют на ряд способностей, приобретаемых раковыми клетками, включая способность избегать апоптоза, вызывать инвазию опухоли и метастазирование, поддерживать ангиогенез и способствовать неограниченному клеточному репликативному потенциалу. Альфа-Клото потенциально влияет на эти фенотипы посредством ингибирования ряда сигнальных путей, таких как рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста β (TGFβ) и бескрылая интеграция. сайт (Wnt) [4].

Ген Klotho был описан как ген-супрессор опухоли при многочисленных солидных опухолях и гематологических злокачественных новообразованиях, Klotho представляет собой возможную терапевтическую мишень для пациентов с этими заболеваниями, большинство из которых имеют ограниченные возможности лечения [5].

Было показано, что экспрессия Klotho значительно снижена в злокачественных тканях по сравнению с соседними незлокачественными тканями с хорошим прогнозом при раке с высокой экспрессией Klotho, включая колоректальный [6], поджелудочный [7], желудочный [8], пищеводный [9]. ), молочной железы [10], гепатоцеллюлярной [11], яичниковой [12] и почечной карциномы [13]. Напротив, недавнее исследование, проведенное Suzuki et al., 2021, задокументировало, что группа инвазивной карциномы протока с отрицательным Клото показала хороший прогноз, чем группа с положительным результатом по Клото, в отношении безрецидивной выживаемости после хирургической резекции у пациента с раком молочной железы [14].

Белок 6, родственный рецептору липопротеинов (LRP6), представляет собой одиночный трансмембранный белок типа I, который является членом семейства рецепторов генов рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDLR), которые высоко консервативны среди видов. В 2000 г. LRP6 был идентифицирован как корецептор для Wnt и Frizzled (FZD) для передачи сигналов Wnt/β-catenin. Внеклеточный домен LRP6 взаимодействует с Wnt и активирует передачу сигналов Wnt/β-catenin на плазматической мембране. LRP6 с укороченным внеклеточным доменом конститутивно активен и может усиливать передачу сигналов Wnt/β-catenin независимо от Wnt. Нарушение регуляции LRP6 связано с раком. LRP6 высоко экспрессируется в нескольких линиях раковых клеток, а сверхэкспрессия LRP6 способствует пролиферации раковых клеток [15].

Экспрессия LRP6 часто повышается в ткани рака молочной железы, и соответствующая сверхэкспрессия или нокдаун LRP6 индуцирует или ингибирует онкогенез молочной железы [16]. LRP6 высоко экспрессируется в опухолях больных раком печени, а сверхэкспрессия LRP6 способствует пролиферации клеток рака печени и росту опухоли [17]. При раке предстательной железы обнаруживаются высокие уровни экспрессии LRP6, которые активируют передачу сигналов Wnt/β-катенина и гликолиз посредством передачи сигналов Akt. Конечным результатом является увеличение пролиферации клеток рака предстательной железы [19].

Механизм опосредованного Klotho ингибирования Wnt был результатом связывания Klotho с лигандами Wnt, а именно Wnt3A и Wnt5A; тем самым препятствуя связыванию этих лигандов с рецептором их клеточной поверхности [4].

Также было показано, что Klotho повышает эффективность химиотерапии, включая цисплатин, при раке легких человека путем модулирования пути фосфатидилинозитол-3-киназы/протеинкиназы B PI3K/Akt, что указывает на то, что терапия Klotho может быть эффективной в сочетании с существующими методами лечения рака [4]. .

Насколько нам известно, это первое исследование по изучению экспрессии белка Klotho и LRP-6 в аденокарциноме желудка с помощью иммуногистохимии.