Klotho _ LRP-6 _ Gastric Adenocarcinoma

Magcancer är den femte vanligaste maligniteten i världen efter cancer i lungor, bröst, kolorektum och prostata. Magcancer är den tredje vanligaste orsaken till cancerdöd och är ansvarig för 723 000 dödsfall årligen [1]. Magkarcinom (GC) är en multifaktoriell sjukdom, där många faktorer kan påverka dess utveckling, både genetiska och miljömässiga såsom infektion med Helicobacter pylori (som är den främsta riskfaktorn), magsår, gastroesofageal refluxsjukdom och fetma [2]. Dessutom påverkar genetiska variationer i proinflammatoriska och antiinflammatoriska cytokingener också det individuella svaret på cancerframkallande exponeringar. Värdgenetiska faktorer dyker upp som viktiga bestämningsfaktorer för sjukdomsrisk för många cancerformer [1].

Magkarcinom är svårt att diagnostisera i ett tidigt skede på grund av en tidsförskjutning mellan början av tillväxten och uppkomsten av klinisk presentation. Tidiga symtom på magcancer är inte specifika; som ett resultat, de flesta patienter med tidig magcancer uppvisar symtom som inte kan skiljas från benign magsår och därefter har dessa patienter diagnostiserats i ett framskridet stadium GC [1]. Så dess prognos är dålig, vilket framgår av 5-års överlevnadsfrekvensen och eftersom de flesta fall redan är metastaserande när de diagnostiseras [2]. GC drabbar mest äldre människor. Medelåldern för människor när de får diagnosen magcancer är 68 år [1].

Klotho är en anti-aging-gen som kodar för ett protein med flera pleiotropa effekter, upptäckt 1997 av Kuro-o och kollegor. Klotho-familjen av proteiner består av tre medlemmar: α-Klotho, β-Klotho och γ-Klotho. Alla tre är singelpassade transmembranproteiner. α-Klotho-genen är sammansatt av fem exoner, hos människor, möss och råttor uttryckta huvudsakligen i de distala convoluted tubuli (DCT) cellerna i njuren förutom ett mindre uttryck i de proximala convoluted tubuli (PCT) cellerna [3].

Cancer och åldrande delar jämförbara principer; den tidsberoende ackumuleringen av DNA-skador är en bidragande faktor till åldrandet och driver också cancerutvecklingen. DNA-skada, tillsammans med genomisk instabilitet, är ett etablerat kännetecken för de flesta cancerformer. Dessa vägar påverkar ett antal förmågor som förvärvats av cancerceller inklusive förmågan att undvika apoptos, orsaka tumörinvasion och metastaser, upprätthålla angiogenes och underlätta obegränsad cellulär replikativ potential. Alpha-Klotho påverkar potentiellt dessa fenotyper genom hämning av ett antal signalvägar såsom insulinliknande tillväxtfaktor 1-receptor (IGF-1R), fibroblasttillväxtfaktor (FGF), transformerande tillväxtfaktor β (TGFβ) och vinglös-relaterad integration webbplats (Wnt) [4].

Klotho-genen har beskrivits som en tumörsuppressorgen i många solida tumörer och hematologiska maligniteter, Klotho representerar ett möjligt terapeutiskt mål för patienter med dessa sjukdomar, av vilka majoriteten har begränsade behandlingsalternativ [5].

Klotho-uttryck har visat sig vara signifikant nedreglerat i malign vävnad jämfört med intilliggande icke-malign vävnad med god prognos vid cancer med högt Klotho-uttryck, inklusive kolorektal [6], pankreatisk [7], gastrisk [8], esofagus [9] ], bröst [10], hepatocellulära [11], äggstockscancer [12] och njurkarcinom [13]. Däremot dokumenterade en nyligen genomförd studie gjord av Suzuki et al, 2021 att Klotho-negativ invasiv kanalkarcinomgrupp uppvisade god prognos än den Klotho-positiva gruppen avseende den sjukdomsfria överlevnaden efter kirurgisk resektion hos bröstcancerpatienter [14].

Lipoproteinreceptorrelaterat protein 6 (LRP6) är ett enkeltransmembranprotein av typ I som är en medlem av lågdensitetslipoproteinreceptorn (LDLR) genfamiljen av receptorer som är mycket konserverad bland arter. År 2000 identifierades LRP6 som en co-receptor för Wnt och Frizzled (FZD) för att transducera Wnt/β-catenin-signalering. Den extracellulära domänen av LRP6 interagerar med Wnt och aktiverar Wnt/β-catenin-signalering vid plasmamembranet. LRP6 med en trunkerad extracellulär domän är konstitutivt aktiv och kan potentiera Wnt/β-catenin-signalering oberoende av Wnt. Dysregulation av LRP6 är involverad i cancer. LRP6 är starkt uttryckt i flera cancercellinjer och överuttryck av LRP6 främjar cancercellsproliferation [15].

LRP6-uttryck uppregleras ofta i bröstcancervävnad, och respektive överuttryck eller knockdown av LRP6 inducerar eller hämmar brösttumörbildning [16]. LRP6 är starkt uttryckt i tumörer hos levercancerpatienter, och överuttryck av LRP6 främjar levercancercellproliferation och tumörtillväxt [17]. Vid prostatacancer detekteras höga uttrycksnivåer av LRP6 som aktiverar Wnt/β-catenin-signalering och glykolys genom Akt-signalering. Slutresultatet är ökad proliferation av prostatacancerceller [19].

Mekanismen för Klotho-medierad Wnt-hämning var som ett resultat av Klotho-bindning till Wnt-ligander, nämligen Wnt3A och Wnt5A; därigenom hindrar bindningen av dessa ligander till deras cellytereceptor [4].

Klotho har också visat sig öka effekten av kemoterapi, inklusive cisplatin vid human lungcancer genom att modulera fosfatidylinositol 3-kinas/proteinkinas B PI3K/Akt-vägen, vilket indikerar att Klotho-terapi kan vara effektiv i kombination med befintliga cancerterapier [4] .

Såvitt vi vet är det den första forskningen som studerar uttrycket av Klotho- och LRP-6-protein i gastriskt adenokarcinom genom immunhistokemi.