Klotho _ LRP-6 _ mahalaukun adenokarsinooma

Mahasyöpä on viidenneksi yleisin pahanlaatuinen syöpä maailmassa keuhko-, rinta-, paksusuolen- ja eturauhassyöpien jälkeen. Mahasyöpä on kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien syy, ja se aiheuttaa vuosittain 723 000 kuolemaa [1]. Mahasyöpä (GC) on monitekijäinen sairaus, jonka kehittymiseen voivat vaikuttaa monet tekijät, sekä geneettiset että ympäristölliset, kuten Helicobacter pylori -infektio (joka on tärkein riskitekijä), mahahaava, gastroesofageaalinen refluksitauti ja liikalihavuus [2]. Lisäksi proinflammatoristen ja anti-inflammatoristen sytokiinigeenien geneettiset vaihtelut vaikuttavat myös yksilölliseen vasteeseen karsinogeenisille altistuksille. Isännän geneettiset tekijät ovat nousemassa keskeisiksi tekijöiksi monien syöpien sairausriskiin [1].

Mahasyöpää on vaikea diagnosoida varhaisessa vaiheessa, koska kasvun alkamisen ja kliinisen ilmenemisen välillä on aikaviive. Mahasyövän varhaiset oireet eivät ole spesifisiä; Tämän seurauksena useimmilla potilailla, joilla on varhainen mahasyöpä, on oireita, joita ei voi erottaa hyvänlaatuisesta mahahaavataudista, ja tämän jälkeen nämä potilaat on diagnosoitu pitkälle edenneessä GC-vaiheessa [1]. Sen ennuste on siis huono, kuten 5 vuoden eloonjäämisaste osoittaa, ja koska useimmat tapaukset ovat jo metastaattisia, kun ne diagnosoidaan [2]. GC vaikuttaa enimmäkseen iäkkäisiin ihmisiin. Ihmisten keski-ikä, kun heillä diagnosoidaan mahasyöpä, on 68 vuotta [1].

Klotho on ikääntymistä estävä geeni, joka koodaa proteiinia, jolla on useita pleiotrooppisia vaikutuksia ja jonka Kuro-o ja kollegat löysivät vuonna 1997. Klotho-proteiiniperhe koostuu kolmesta jäsenestä: α-Klotho, β-Klotho ja γ-Klotho. Kaikki kolme ovat yksivaiheisia transmembraaniproteiineja. α-Klotho-geeni koostuu viidestä eksonista, ihmisillä, hiirillä ja rotilla, jotka ilmentyvät pääasiassa munuaisen distaalisissa kiertetyissä tubulussoluissa (DCT) sen lisäksi, että ekspressio on vähäisempää proksimaalisissa kiertetyissä tubulussoluissa (PCT) [3].

Syöpä ja ikääntyminen jakavat vertailukelpoiset periaatteet; DNA-vaurioiden ajasta riippuvainen kertyminen on myötävaikuttava tekijä ikääntymiseen ja myös syövän etenemiseen. DNA-vaurio, genomisen epävakauden ohella, on useimpien syöpien tunnusmerkki. Nämä reitit vaikuttavat useisiin syöpäsolujen hankkimiin kykyihin, mukaan lukien kyky välttää apoptoosia, aiheuttaa kasvaimen invaasiota ja etäpesäkkeitä, ylläpitää angiogeneesiä ja helpottaa rajatonta solujen replikaatiopotentiaalia. Alfa-Klotho voi mahdollisesti vaikuttaa näihin fenotyyppeihin estämällä useita signalointireittejä, kuten insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1 -reseptorin (IGF-1R), fibroblastikasvutekijän (FGF), transformoivan kasvutekijän β (TGFβ) ja siivettömän integraation. sivusto (Wnt) [4].

Klotho-geeni on kuvattu kasvainsuppressorigeeniksi lukuisissa kiinteissä kasvaimissa ja hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Klotho edustaa mahdollista terapeuttista kohdetta potilaille, joilla on näitä sairauksia, joista suurimmalla osalla on rajalliset hoitomahdollisuudet [5].

Klotho-ekspression on osoitettu olevan merkittävästi huonommin säädelty pahanlaatuisessa kudoksessa verrattuna viereiseen ei-pahanlaatuiseen kudokseen, jolla on hyvä ennuste syövissä, joissa on korkea Klotho-ekspressio, mukaan lukien paksusuolen [6], haiman [7], mahalaukun [8], ruokatorven [9]. ], rinta [10], hepatosellulaarinen [11], munasarja [12] ja munuaissyöpä [13]. Sitä vastoin Suzuki et al., 2021, äskettäin tekemä tutkimus dokumentoi, että Klotho-negatiivisen invasiivisen tiehyekarsinoomaryhmän ennuste oli hyvä kuin Klotho-positiivisella ryhmällä koskien taudista vapaata eloonjäämistä leikkauksen jälkeen rintasyöpäpotilaalla [14].

Lipoproteiinireseptoriin liittyvä proteiini 6 (LRP6) on tyypin I yksittäinen transmembraaniproteiini, joka on LDLR-reseptoriperheen jäsen, joka on erittäin konservoitunut lajien keskuudessa. Vuonna 2000 LRP6 tunnistettiin Wnt:n ja Frizzledin (FZD) rinnakkaisreseptoriksi, joka välittää Wnt/β-kateniinisignaloinnin. LRP6:n solunulkoinen domeeni on vuorovaikutuksessa Wnt:n kanssa ja aktivoi Wnt/β-kateniinin signaloinnin plasmakalvolla. LRP6, jossa on katkaistu solunulkoinen domeeni, on konstitutiivisesti aktiivinen ja voi voimistaa Wnt / β-kateniinin signalointia Wnt:stä ​​riippumatta. LRP6:n säätelyhäiriö liittyy syöpään. LRP6 ilmentyy voimakkaasti useissa syöpäsolulinjoissa, ja LRP6:n yli-ilmentyminen edistää syöpäsolujen lisääntymistä [15].

LRP6:n ilmentyminen lisääntyy usein rintasyöpäkudoksessa, ja vastaava LRP6:n yli-ilmentyminen tai kumoaminen indusoi tai estää rintakasvaimen muodostumista [16]. LRP6 ilmentyy voimakkaasti maksasyövän potilaiden kasvaimissa, ja LRP6:n yli-ilmentyminen edistää maksasyövän solujen lisääntymistä ja kasvaimen kasvua [17]. Eturauhassyövässä havaitaan korkeat LRP6:n ekspressiotasot, jotka aktivoivat Wnt/β-kateniinin signaloinnin ja glykolyysin Akt-signaloinnin kautta. Lopputuloksena on lisääntynyt eturauhassyöpäsolujen lisääntyminen [19].

Klotho-välitteisen Wnt-eston mekanismi oli seurausta Klothon sitoutumisesta Wnt-ligandeihin, nimittäin Wnt3A:han ja Wnt5A:han; estäen siten näiden ligandien sitoutumisen solun pintareseptoriinsa [4].

Klothon on myös osoitettu lisäävän kemoterapian, mukaan lukien sisplatiinin, tehoa ihmisen keuhkosyövässä moduloimalla fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi/proteiinikinaasi B PI3K/Akt -reittiä, mikä osoittaa, että Klotho-hoito voi olla tehokas yhdistettynä olemassa oleviin syöpähoitoihin [4] .

Tietojemme mukaan se on ensimmäinen tutkimus, jossa on tutkittu Klotho- ja LRP-6-proteiinin ilmentymistä mahalaukun adenokarsinoomassa immunohistokemiallisesti.