Klotho_LRP-6_Adenocarcinoma gastrico

Il cancro gastrico è il quinto tumore maligno più comune al mondo dopo i tumori del polmone, della mammella, del colon-retto e della prostata. Il cancro gastrico è la terza causa di morte per cancro ed è responsabile di 723.000 decessi all'anno [1]. Il carcinoma gastrico (GC) è una malattia multifattoriale, in cui molti fattori possono influenzare il suo sviluppo, sia genetici che ambientali come l'infezione da Helicobacter pylori (che è il principale fattore di rischio), l'ulcera gastrica, la malattia da reflusso gastroesofageo e l'obesità [2]. Inoltre, le variazioni genetiche nei geni delle citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie influenzano anche la risposta individuale alle esposizioni cancerogene. I fattori genetici dell'ospite stanno emergendo come determinanti chiave del rischio di malattia per molti tumori [1].

Il carcinoma gastrico è difficile da diagnosticare in fase iniziale a causa di un intervallo di tempo tra l'inizio della crescita e la comparsa della presentazione clinica. I primi sintomi del cancro gastrico non sono specifici; di conseguenza, la maggior parte dei pazienti con carcinoma gastrico in fase iniziale presenta sintomi indistinguibili da ulcera peptica benigna e, successivamente, a questi pazienti è stata diagnosticata una GC in stadio avanzato [1]. Quindi, la sua prognosi è infausta, come evidenziato dal tasso di sopravvivenza a 5 anni e perché la maggior parte dei casi è già metastatica al momento della diagnosi [2]. GC colpisce soprattutto le persone anziane. L'età media delle persone quando viene diagnosticato un cancro gastrico è di 68 anni [1].

Klotho è un gene anti-invecchiamento che codifica per una proteina con molteplici effetti pleiotropici, scoperta nel 1997 da Kuro-o e colleghi. La famiglia di proteine ​​Klotho è composta da tre membri: α-Klotho, β-Klotho e γ-Klotho. Tutte e tre sono proteine ​​transmembrana a passaggio singolo. Il gene α-Klotho è composto da cinque esoni, nell'uomo, nei topi e nei ratti espressi prevalentemente nelle cellule del tubulo contorto distale (DCT) del rene oltre a un'espressione minore nelle cellule del tubulo contorto prossimale (PCT) [3].

Il cancro e l'invecchiamento condividono principi comparabili; l'accumulo di danni al DNA dipendente dal tempo è un fattore che contribuisce all'invecchiamento e guida anche la progressione del cancro. Il danno al DNA, insieme all'instabilità genomica, è un segno distintivo consolidato della maggior parte dei tumori. Questi percorsi influenzano una serie di capacità acquisite dalle cellule tumorali, inclusa la capacità di eludere l'apoptosi, causare l'invasione e la metastasi del tumore, sostenere l'angiogenesi e facilitare il potenziale replicativo cellulare illimitato. Alpha-Klotho influenza potenzialmente questi fenotipi attraverso l'inibizione di una serie di vie di segnalazione come il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R), il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF), il fattore di crescita trasformante β (TGFβ) e l'integrazione senza ali sito (Wnt) [4].

Il gene Klotho è stato descritto come un gene oncosoppressore in numerosi tumori solidi e neoplasie ematologiche, Klotho rappresenta un possibile bersaglio terapeutico per i pazienti con queste malattie, la maggior parte dei quali ha opzioni terapeutiche limitate [5].

È stato dimostrato che l'espressione di Klotho è significativamente sottoregolata nel tessuto maligno rispetto al tessuto non maligno adiacente con buona prognosi nei tumori con alta espressione di Klotho, inclusi colorettale [6], pancreatico [7], gastrico [8], esofageo [9 ], mammario [10], epatocellulare [11], ovarico [12] e carcinoma renale [13]. Al contrario, un recente studio condotto da Suzuki et al, 2021 ha documentato che il gruppo di carcinoma del dotto invasivo negativo per Klotho ha mostrato una buona prognosi rispetto al gruppo positivo per Klotho per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia dopo la resezione chirurgica in pazienti con carcinoma mammario [14].

La proteina 6 correlata al recettore della lipoproteina (LRP6) è una singola proteina transmembrana di tipo I che è un membro della famiglia di recettori del gene del recettore della lipoproteina a bassa densità (LDLR) che è altamente conservata tra le specie. Nel 2000, LRP6 è stato identificato come co-recettore per Wnt e Frizzled (FZD) per trasdurre la segnalazione Wnt / β-catenina. Il dominio extracellulare di LRP6 interagisce con Wnt e attiva la segnalazione Wnt/β-catenina sulla membrana plasmatica. LRP6 con un dominio extracellulare troncato è costitutivamente attivo e può potenziare la segnalazione Wnt/β-catenina indipendentemente da Wnt. La disregolazione di LRP6 è coinvolta nel cancro. LRP6 è altamente espresso in diverse linee cellulari tumorali e la sovraespressione di LRP6 promuove la proliferazione delle cellule tumorali [15].

L'espressione di LRP6 è frequentemente sovraregolata nel tessuto del carcinoma mammario e la rispettiva sovraespressione o knockdown di LRP6 induce o inibisce la tumorigenesi mammaria [16]. LRP6 è altamente espresso nei tumori dei pazienti con cancro al fegato e la sovraespressione di LRP6 promuove la proliferazione delle cellule del cancro al fegato e la crescita del tumore [17]. Nel cancro alla prostata vengono rilevati alti livelli di espressione di LRP6 che attivano la segnalazione Wnt / β-catenina e la glicolisi attraverso la segnalazione Akt. Il risultato finale è un aumento della proliferazione delle cellule del cancro alla prostata [19].

Il meccanismo dell'inibizione di Wnt mediata da Klotho era il risultato del legame di Klotho con i ligandi di Wnt, vale a dire Wnt3A e Wnt5A; impedendo così il legame di questi ligandi al loro recettore sulla superficie cellulare [4].

Klotho ha anche dimostrato di aumentare l'efficacia della chemioterapia, incluso il cisplatino nel carcinoma polmonare umano modulando la via fosfatidilinositolo 3-chinasi/proteina chinasi B PI3K/Akt, indicando che la terapia con Klotho può essere efficace in combinazione con le terapie antitumorali esistenti [4] .

A nostra conoscenza, è la prima ricerca a studiare l'espressione della proteina Klotho e LRP-6 nell'adenocarcinoma gastrico mediante immunoistochimica.