Klotho _ LRP-6 _ Gruczolakorak żołądka

Rak żołądka jest piątym najczęściej występującym nowotworem złośliwym na świecie po raku płuc, piersi, jelita grubego i prostaty. Rak żołądka jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka i odpowiada za 723 000 zgonów rocznie [1]. Rak żołądka (GC) jest chorobą wieloczynnikową, na której rozwój może wpływać wiele czynników, zarówno genetycznych, jak i środowiskowych, takich jak zakażenie Helicobacter pylori (będące głównym czynnikiem ryzyka), choroba wrzodowa żołądka, choroba refluksowa przełyku oraz otyłość [2]. Ponadto zmienność genetyczna genów cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych również wpływa na indywidualną odpowiedź na ekspozycję na czynniki rakotwórcze. Czynniki genetyczne gospodarza stają się kluczowymi determinantami ryzyka choroby w przypadku wielu nowotworów [1].

Rak żołądka jest trudny do zdiagnozowania we wczesnym stadium ze względu na opóźnienie czasowe między początkiem wzrostu a pojawieniem się obrazu klinicznego. Wczesne objawy raka żołądka nie są specyficzne; w rezultacie większość pacjentów z wczesnym rakiem żołądka ma objawy nie do odróżnienia od łagodnej choroby wrzodowej, a następnie pacjenci ci zostali zdiagnozowani w zaawansowanym stadium GC [1]. Rokowanie jest więc złe, o czym świadczy 5-letni wskaźnik przeżycia oraz fakt, że większość przypadków jest już przerzutowa w chwili rozpoznania [2]. GC dotyczy głównie osób starszych. Średni wiek osób, u których rozpoznano u nich raka żołądka, wynosi 68 lat [1].

Klotho jest przeciwstarzeniowym genem kodującym białko o wielu efektach plejotropowych, odkrytym w 1997 roku przez Kuro-o i współpracowników. Rodzina białek Klotho składa się z trzech członków: α-Klotho, β-Klotho i γ-Klotho. Wszystkie trzy są jednoprzebiegowymi białkami transbłonowymi. Gen α-Klotho składa się z pięciu egzonów, u ludzi, myszy i szczurów ulegających ekspresji głównie w komórkach dystalnego kanalika krętego (DCT) nerki, oprócz mniejszej ekspresji w komórkach kanalika proksymalnego (PCT) [3].

Rak i starzenie się mają podobne zasady; zależna od czasu akumulacja uszkodzeń DNA jest czynnikiem przyczyniającym się do starzenia, a także napędza progresję raka. Uszkodzenia DNA, obok niestabilności genomu, są znaną cechą większości nowotworów. Szlaki te wpływają na szereg zdolności nabywanych przez komórki rakowe, w tym na zdolność unikania apoptozy, wywoływania inwazji guza i przerzutów, podtrzymywania angiogenezy i ułatwiania nieograniczonego potencjału replikacji komórkowej. Alpha-Klotho potencjalnie wpływa na te fenotypy poprzez hamowanie wielu szlaków sygnałowych, takich jak receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), transformujący czynnik wzrostu β (TGFβ) i integracja związana z bezskrzydłymi miejsce (Wnt) [4].

Gen Klotho został opisany jako gen supresorowy w wielu guzach litych i nowotworach hematologicznych, Klotho stanowi możliwy cel terapeutyczny dla pacjentów z tymi chorobami, z których większość ma ograniczone możliwości leczenia [5].

Wykazano, że ekspresja Klotho jest znacznie obniżona w tkance złośliwej w porównaniu z sąsiadującą tkanką niezłośliwą z dobrym rokowaniem w nowotworach o wysokiej ekspresji Klotho, w tym raka jelita grubego [6], trzustki [7], żołądka [8], przełyku [9 ], raka piersi [10], raka wątrobowokomórkowego [11], jajnika [12] i raka nerki [13]. Z kolei ostatnie badanie przeprowadzone przez Suzuki i wsp. w 2021 r. wykazało, że grupa Klotho-ujemna z inwazyjnym rakiem przewodowym wykazywała lepsze rokowanie niż grupa Klotho-dodatnia pod względem przeżycia wolnego od choroby po resekcji chirurgicznej u pacjentki z rakiem piersi [14].

Białko 6 związane z receptorem lipoproteinowym (LRP6) jest pojedynczym białkiem transbłonowym typu I, które należy do rodziny receptorów genów receptora lipoprotein o małej gęstości (LDLR), która jest wysoce konserwatywna wśród gatunków. W 2000 r. zidentyfikowano LRP6 jako współreceptor dla Wnt i Frizzled (FZD) do transdukcji sygnalizacji Wnt/β-katenina. Domena zewnątrzkomórkowa LRP6 oddziałuje z Wnt i aktywuje sygnalizację Wnt/β-katenina w błonie plazmatycznej. LRP6 ze skróconą domeną zewnątrzkomórkową jest konstytutywnie aktywny i może wzmacniać sygnalizację Wnt / β-katenina niezależnie od Wnt. Rozregulowanie LRP6 jest zaangażowane w raka. LRP6 ulega silnej ekspresji w kilku liniach komórek nowotworowych, a nadekspresja LRP6 sprzyja proliferacji komórek nowotworowych [15].

Ekspresja LRP6 jest często regulowana w górę w tkance raka piersi, a odpowiednia nadekspresja lub knockdown LRP6 indukuje lub hamuje nowotworzenie piersi [16]. LRP6 ulega silnej ekspresji w guzach pacjentów z rakiem wątroby, a nadekspresja LRP6 sprzyja proliferacji komórek raka wątroby i wzrostowi guza [17]. W raku prostaty wykrywa się wysokie poziomy ekspresji LRP6, które aktywują sygnalizację Wnt/β-kateniny i glikolizę poprzez sygnalizację Akt. Efektem końcowym jest zwiększona proliferacja komórek raka prostaty [19].

Mechanizm hamowania Wnt za pośrednictwem Klotho był wynikiem wiązania Klotho z ligandami Wnt, mianowicie Wnt3A i Wnt5A; utrudniając w ten sposób wiązanie tych ligandów z ich receptorem na powierzchni komórki [4].

Wykazano również, że Klotho zwiększa skuteczność chemioterapii, w tym cisplatyny, w raku płuc u ludzi poprzez modulację szlaku 3-kinazy fosfatydyloinozytolu/kinazy białkowej B PI3K/Akt, co wskazuje, że terapia Klotho może być skuteczna w połączeniu z istniejącymi terapiami przeciwnowotworowymi [4] .

Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie badające ekspresję białka Klotho i LRP-6 w gruczolakoraku żołądka za pomocą immunohistochemii.