Klotho _ LRP-6 _ 胃腺癌

胃癌是世界上第五大最常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌。 胃癌是癌症死亡的第三大原因，每年导致 723,000 人死亡 [1]。 胃癌 (GC) 是一种多因素疾病，许多因素都会影响其发展，包括遗传和环境因素，例如幽门螺杆菌感染（这是主要的危险因素）、胃溃疡病、胃食管反流病和肥胖 [2]。 此外，促炎和抗炎细胞因子基因的遗传变异也会影响个体对致癌暴露的反应。 宿主遗传因素正在成为许多癌症疾病风险的关键决定因素 [1]。

胃癌早期难以诊断，因为生长开始和临床表现出现之间存在时间差。 胃癌的早期症状并不具体；因此，大多数早期胃癌患者出现的症状与良性消化性溃疡病难以区分，随后，这些患者被诊断为晚期 GC [1]。 因此，其 5 年生存率证明其预后很差，因为大多数病例在确诊时已经发生转移 [2]。 GC主要影响老年人。 被诊断患有胃癌的人的平均年龄为 68 岁 [1]。

Klotho 是一种抗衰老基因，编码一种具有多种多效性的蛋白质，由 Kuro-o 及其同事于 1997 年发现。 Klotho 蛋白质家族由三个成员组成：α-Klotho、β-Klotho 和 γ-Klotho。 这三种都是单程跨膜蛋白。 α-Klotho 基因由五个外显子组成，在人类、小鼠和大鼠中主要在肾脏的远曲小管 (DCT) 细胞中表达，此外在近曲小管 (PCT) 细胞中表达较少 [3]。

癌症和衰老有相似的原理； DNA 损伤的时间依赖性积累是衰老的一个促成因素，也会推动癌症进展。 DNA 损伤以及基因组不稳定是大多数癌症的既定标志。 这些途径影响癌细胞获得的许多能力，包括逃避细胞凋亡、引起肿瘤侵袭和转移、维持血管生成以及促进无限的细胞复制潜能的能力。 Alpha-Klotho 可能通过抑制许多信号通路影响这些表型，例如胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF-1R)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、转化生长因子 β (TGFβ) 和无翼相关整合站点（Wnt）[4]。

Klotho 基因已被描述为许多实体瘤和血液恶性肿瘤的抑癌基因，Klotho 代表了这些疾病患者的可能治疗靶点，其中大多数患者的治疗选择有限 [5]。

与邻近的非恶性组织相比，Klotho 表达在恶性组织中显着下调，在具有高 Klotho 表达的癌症中预后良好，包括结直肠癌 [6]、胰腺癌 [7]、胃癌 [8]、食管癌 [9] ]、乳腺癌 [10]、肝细胞癌 [11]、卵巢癌 [12] 和肾癌 [13]。 相比之下，Suzuki 等人最近在 2021 年进行的一项研究表明，在乳腺癌患者手术切除后的无病生存率方面，Klotho 阴性浸润性导管癌组的预后优于 Klotho 阳性组 [14]。

脂蛋白受体相关蛋白 6 (LRP6) 是一种 I 型单跨膜蛋白，是低密度脂蛋白受体 (LDLR) 受体基因家族的成员，在物种间高度保守。 2000 年，LRP6 被确定为 Wnt 和 Frizzled (FZD) 的共同受体，可转导 Wnt/β-catenin 信号转导。 LRP6 的细胞外结构域与 Wnt 相互作用并激活质膜上的 Wnt/β-连环蛋白信号传导。 具有截短的细胞外结构域的 LRP6 具有组成型活性，可以独立于 Wnt 增强 Wnt/β-连环蛋白信号传导。 LRP6 的失调与癌症有关。 LRP6 在几种癌细胞系中高表达，LRP6 的过表达促进癌细胞增殖 [15]。

LRP6 表达在乳腺癌组织中经常上调，并且 LRP6 的相应过表达或敲低诱导或抑制乳腺肿瘤发生 [16]。 LRP6在肝癌患者肿瘤中高表达，LRP6的过表达促进肝癌细胞增殖和肿瘤生长[17]。 在前列腺癌中，检测到 LRP6 的高表达水平，它通过 Akt 信号激活 Wnt/β-连环蛋白信号和糖酵解。 最终结果是前列腺癌细胞增殖增加 [19]。

Klotho 介导的 Wnt 抑制机制是由于 Klotho 与 Wnt 配体结合，即 Wnt3A 和 Wnt5A；从而阻碍这些配体与其细胞表面受体的结合 [4]。

Klotho 还被证明可以通过调节磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B PI3K/Akt 通路来提高化疗（包括顺铂）在人类肺癌中的疗效，这表明 Klotho 疗法与现有癌症疗法联合使用可能有效 [4] .

据我们所知，这是首次通过免疫组织化学方法研究Klotho和LRP-6蛋白在胃腺癌中的表达。