Klotho _ LRP-6 _ Adenocarcinoma gástrico

El cáncer gástrico es la quinta neoplasia maligna más común en el mundo después de los cánceres de pulmón, mama, colorrectal y próstata. El cáncer gástrico es la tercera causa principal de muerte por cáncer y es responsable de 723 000 muertes al año [1]. El carcinoma gástrico (CG) es una enfermedad multifactorial, donde muchos factores pueden influir en su desarrollo, tanto genéticos como ambientales, como la infección por Helicobacter pylori (que es el principal factor de riesgo), la enfermedad ulcerosa gástrica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la obesidad [2]. Además, las variaciones genéticas en los genes de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias también influyen en la respuesta individual a las exposiciones cancerígenas. Los factores genéticos del huésped están emergiendo como determinantes clave del riesgo de enfermedad para muchos tipos de cáncer [1].

El carcinoma gástrico es difícil de diagnosticar en etapa temprana debido al tiempo que transcurre entre el inicio del crecimiento y la aparición de la presentación clínica. Los primeros síntomas del cáncer gástrico no son específicos; como resultado, la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico temprano presentan síntomas indistinguibles de la enfermedad de úlcera péptica benigna y, posteriormente, estos pacientes han sido diagnosticados en un estadio avanzado de GC [1]. Por lo tanto, su pronóstico es malo como lo demuestra la tasa de supervivencia a 5 años y porque la mayoría de los casos ya son metastásicos cuando se diagnostican [2]. El GC afecta principalmente a personas mayores. La edad promedio de las personas cuando se les diagnostica cáncer gástrico es de 68 años [1].

Klotho es un gen antienvejecimiento que codifica una proteína con múltiples efectos pleiotrópicos, descubierto en 1997 por Kuro-o y sus colegas. La familia de proteínas Klotho consta de tres miembros: α-Klotho, β-Klotho y γ-Klotho. Las tres son proteínas transmembrana de un solo paso. El gen α-Klotho está compuesto por cinco exones, en humanos, ratones y ratas expresados ​​predominantemente en las células del túbulo contorneado distal (DCT) del riñón, además de una menor expresión en las células del túbulo contorneado proximal (PCT) [3].

El cáncer y el envejecimiento comparten principios comparables; la acumulación de daño en el ADN que depende del tiempo es un factor que contribuye al envejecimiento y también impulsa la progresión del cáncer. El daño en el ADN, junto con la inestabilidad genómica, es un sello distintivo establecido de la mayoría de los cánceres. Estas vías influyen en una serie de capacidades adquiridas por las células cancerosas, incluida la capacidad de evadir la apoptosis, causar invasión tumoral y metástasis, mantener la angiogénesis y facilitar un potencial de replicación celular ilimitado. Alpha-Klotho influye potencialmente en estos fenotipos a través de la inhibición de una serie de vías de señalización, como el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento transformante β (TGFβ) y la integración relacionada con las alas. sitio (Wnt) [4].

El gen Klotho ha sido descrito como un gen supresor de tumores en numerosos tumores sólidos y neoplasias hematológicas, Klotho representa un posible objetivo terapéutico para los pacientes con estas enfermedades, la mayoría de los cuales tienen opciones de tratamiento limitadas [5].

Se ha demostrado que la expresión de Klotho está significativamente regulada a la baja en el tejido maligno en comparación con el tejido no maligno adyacente con un buen pronóstico en los cánceres con alta expresión de Klotho, incluido el colorrectal [6], pancreático [7], gástrico [8], esofágico [9 ], de mama [10], hepatocelular [11], de ovario [12] y renal [13]. Por el contrario, un estudio reciente realizado por Suzuki et al, 2021 documentó que el grupo de carcinoma ductal invasivo con Klotho negativo exhibió un buen pronóstico que el grupo con Klotho positivo con respecto a la supervivencia libre de enfermedad después de la resección quirúrgica en pacientes con cáncer de mama [14].

La proteína 6 relacionada con el receptor de lipoproteínas (LRP6) es una proteína transmembrana única de tipo I que es miembro de la familia de receptores de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) que está muy conservada entre las especies. En 2000, LRP6 se ​​identificó como un co-receptor de Wnt y Frizzled (FZD) para transducir la señalización de Wnt/β-catenina. El dominio extracelular de LRP6 interactúa con Wnt y activa la señalización de Wnt/β-catenina en la membrana plasmática. LRP6 con un dominio extracelular truncado es constitutivamente activo y puede potenciar la señalización de Wnt/β-catenina independientemente de Wnt. La desregulación de LRP6 está involucrada en el cáncer. LRP6 se ​​expresa en gran medida en varias líneas de células cancerosas y la sobreexpresión de LRP6 promueve la proliferación de células cancerosas [15].

La expresión de LRP6 se ​​regula con frecuencia en el tejido de cáncer de mama, y ​​la respectiva sobreexpresión o caída de LRP6 induce o inhibe la tumorigénesis mamaria [16]. LRP6 se ​​expresa altamente en tumores de pacientes con cáncer de hígado, y la sobreexpresión de LRP6 promueve la proliferación de células de cáncer de hígado y el crecimiento tumoral [17]. En el cáncer de próstata se detectan altos niveles de expresión de LRP6 que activan la señalización de Wnt/β-catenina y la glucólisis a través de la señalización de Akt. El resultado final es una mayor proliferación de células de cáncer de próstata [19].

El mecanismo de la inhibición de Wnt mediada por Klotho fue el resultado de la unión de Klotho a los ligandos de Wnt, a saber, Wnt3A y Wnt5A; impidiendo así la unión de estos ligandos a su receptor de superficie celular [4].

También se ha demostrado que Klotho aumenta la eficacia de la quimioterapia, incluido el cisplatino, en el cáncer de pulmón humano mediante la modulación de la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa/proteína quinasa B PI3K/Akt, lo que indica que la terapia con Klotho puede ser eficaz en combinación con las terapias existentes contra el cáncer [4] .

Hasta donde sabemos, es la primera investigación que estudia la expresión de la proteína Klotho y LRP-6 en adenocarcinoma gástrico por inmunohistoquímica.