Klotho _ LRP-6 _ Magenadenokarzinom

Magenkrebs ist nach Lungen-, Brust-, Darm- und Prostatakrebs die fünfthäufigste bösartige Erkrankung weltweit. Magenkrebs ist die dritthäufigste Krebstodesursache und ist für 723.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich [1]. Das Magenkarzinom (GC) ist eine multifaktorielle Erkrankung, deren Entstehung durch viele genetische und umweltbedingte Faktoren beeinflusst werden kann, wie z. B. eine Infektion mit Helicobacter pylori (dem Hauptrisikofaktor), Magengeschwüre, gastroösophageale Refluxkrankheit und Fettleibigkeit [2]. Darüber hinaus beeinflussen genetische Variationen in proinflammatorischen und antiinflammatorischen Zytokin-Genen auch die individuelle Reaktion auf krebserregende Expositionen. Genetische Faktoren des Wirts erweisen sich als Schlüsselfaktoren für das Krankheitsrisiko vieler Krebsarten [1].

Magenkarzinome sind im Frühstadium schwer zu diagnostizieren, da zwischen dem Beginn des Wachstums und dem Auftreten der klinischen Erscheinung eine gewisse Zeitspanne vergeht. Die frühen Symptome von Magenkrebs sind nicht spezifisch; Infolgedessen weisen die meisten Patienten mit Magenkrebs im Frühstadium Symptome auf, die nicht von einer gutartigen Magengeschwürerkrankung zu unterscheiden sind, und in der Folge wurde bei diesen Patienten eine GC im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert [1]. Daher ist die Prognose schlecht, wie die 5-Jahres-Überlebensrate zeigt und weil die meisten Fälle bei der Diagnose bereits metastasiert sind [2]. GC betrifft hauptsächlich ältere Menschen. Das Durchschnittsalter der Menschen, bei denen Magenkrebs diagnostiziert wird, liegt bei 68 Jahren [1].

Klotho ist ein Anti-Aging-Gen, das ein Protein mit mehreren pleiotropen Wirkungen kodiert und 1997 von Kuro-o und Kollegen entdeckt wurde. Die Klotho-Proteinfamilie besteht aus drei Mitgliedern: α-Klotho, β-Klotho und γ-Klotho. Alle drei sind Single-Pass-Transmembranproteine. Das α-Klotho-Gen besteht aus fünf Exons, die bei Menschen, Mäusen und Ratten überwiegend in den Zellen des distalen gewundenen Tubulus (DCT) der Niere exprimiert werden, zusätzlich zu einer geringeren Expression in den Zellen des proximalen gewundenen Tubulus (PCT) [3].

Krebs und Altern haben vergleichbare Prinzipien; Die zeitabhängige Anhäufung von DNA-Schäden trägt zum Altern bei und treibt auch das Fortschreiten von Krebs voran. DNA-Schäden sind neben genomischer Instabilität ein bekanntes Kennzeichen der meisten Krebsarten. Diese Wege beeinflussen eine Reihe von Fähigkeiten, die Krebszellen erwerben, einschließlich der Fähigkeit, der Apoptose zu entgehen, eine Tumorinvasion und -metastasierung zu verursachen, die Angiogenese aufrechtzuerhalten und ein unbegrenztes zelluläres Replikationspotenzial zu ermöglichen. Alpha-Klotho beeinflusst diese Phänotypen möglicherweise durch die Hemmung einer Reihe von Signalwegen wie dem Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptor (IGF-1R), dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), dem transformierenden Wachstumsfaktor β (TGFβ) und der flügellosen Integration Website (Wnt) [4].

Das Klotho-Gen wurde als Tumorsuppressorgen bei zahlreichen soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen beschrieben. Klotho stellt ein mögliches therapeutisches Ziel für Patienten mit diesen Krankheiten dar, von denen die meisten nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten haben [5].

Es wurde gezeigt, dass die Klotho-Expression in bösartigem Gewebe im Vergleich zu angrenzendem nicht-malignem Gewebe deutlich herunterreguliert ist, mit einer guten Prognose bei Krebsarten mit hoher Klotho-Expression, einschließlich Darmkrebs [6], Bauchspeicheldrüse [7], Magenkrebs [8] und Speiseröhrenkrebs [9]. ], Brust- [10], hepatozelluläre [11], Eierstock- [12] und Nierenkarzinome [13]. Im Gegensatz dazu dokumentierte eine aktuelle Studie von Suzuki et al. aus dem Jahr 2021, dass die Klotho-negative Gruppe mit invasivem Ductuskarzinom eine bessere Prognose als die Klotho-positive Gruppe hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens nach der chirurgischen Resektion bei Brustkrebspatientinnen aufwies [14].

Lipoprotein-Rezeptor-verwandtes Protein 6 (LRP6) ist ein einzelnes Transmembranprotein vom Typ I, das zur Genfamilie der Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR)-Rezeptoren gehört und bei verschiedenen Arten hoch konserviert ist. Im Jahr 2000 wurde LRP6 als Co-Rezeptor für Wnt und Frizzled (FZD) zur Transduktion der Wnt/β-Catenin-Signalisierung identifiziert. Die extrazelluläre Domäne von LRP6 interagiert mit Wnt und aktiviert die Wnt/β-Catenin-Signalübertragung an der Plasmamembran. LRP6 mit einer verkürzten extrazellulären Domäne ist konstitutiv aktiv und kann die Wnt/β-Catenin-Signalübertragung unabhängig von Wnt verstärken. Eine Fehlregulation von LRP6 ist an Krebs beteiligt. LRP6 wird in mehreren Krebszelllinien stark exprimiert und eine Überexpression von LRP6 fördert die Proliferation von Krebszellen [15].

Die LRP6-Expression ist im Brustkrebsgewebe häufig hochreguliert, und eine entsprechende Überexpression oder Unterdrückung von LRP6 induziert oder hemmt die Entstehung von Brustkrebs [16]. LRP6 wird in Tumoren von Leberkrebspatienten stark exprimiert, und eine Überexpression von LRP6 fördert die Proliferation von Leberkrebszellen und das Tumorwachstum [17]. Bei Prostatakrebs werden hohe Expressionsniveaus von LRP6 nachgewiesen, die die Wnt/β-Catenin-Signalisierung und Glykolyse durch Akt-Signalisierung aktivieren. Das Endergebnis ist eine erhöhte Proliferation von Prostatakrebszellen [19].

Der Mechanismus der Klotho-vermittelten Wnt-Hemmung beruhte auf der Bindung von Klotho an Wnt-Liganden, nämlich Wnt3A und Wnt5A; Dadurch wird die Bindung dieser Liganden an ihren Zelloberflächenrezeptor behindert [4].

Es wurde auch gezeigt, dass Klotho die Wirksamkeit einer Chemotherapie, einschließlich Cisplatin, bei menschlichem Lungenkrebs steigert, indem es den Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase-B-PI3K/Akt-Signalweg moduliert, was darauf hindeutet, dass die Klotho-Therapie in Kombination mit bestehenden Krebstherapien wirksam sein könnte [4] .

Unseres Wissens ist es die erste Forschung, die die Expression des Klotho- und LRP-6-Proteins bei Magenadenokarzinomen mittels Immunhistochemie untersucht.