凝固および血小板機能に対するトファシチニブの効果、および血栓塞栓イベントにおけるその役割

バックグラウンド

潰瘍性大腸炎 (UC) は、結腸粘膜の炎症を引き起こす慢性疾患です (1, 2)。 最も一般的な症状には、血性下痢、腹痛、緊急の排便が含まれ、生活の質に大きな影響を与えます (3)。 この疾患の慢性経過は、再発と寛解を交互に繰り返すことによって特徴付けられます (4)。 UC の有病率は比較的高く、ヨーロッパでは人口 100,000 人あたり 505 例、北米では人口 100,000 人あたり 249 例です (5)。 発生率では、産業化や生活様式の欧米化により急速に増加しています(6)。 EpiCOM 研究では、全体で 8.2 症例/100,000 人年 UC の発生率が記録されました (7)。 スペインでは、国の 17 の自治コミュニティを含む私たちのセンターから調整された最近の多施設研究では、UC の現在の発生率が以前に説明されたよりも高く、100,000 人年あたり約 8 の新しい症例の割合であることが確認されました (8, 9)。 複雑さ、社会的負担、および治療費により、この疾患は医療制度にとって非常に重要なものになっています。 具体的には、ヨーロッパでは、年間の直接費用は、患者 1 人あたり (重症度に関係なく) 9,000 ユーロ、中等度から重度の UC の症例では 10,000 ユーロと推定されています。 UC の総経済的負担は、米国で 80 億から 150 億ドル、ヨーロッパで 120 億から 290 億ユーロと推定されています (10)。 これらすべてが、患者や医療制度を含む社会に対する UC の戦略的重要性を強調しています。

薬物治療の目標は、炎症を制御して進行性の腸損傷の発生と合併症の発症を防ぎ、患者が最適な生活の質を達成できるようにすることです。 生物学的薬剤は、臨床的寛解を維持するのに効果的です (11-13)。 しかし、治療を受けた患者の約半数は、生物学的治療では寛解に達しません (14-16)。 この有効性の低下の理由は、予後バイオマーカーがないために経験的アプローチに基づいて治療が施され、各症例の臨床的進化と合併症に従ってそれらを適応させるためです(17)。

これらの難治性症例に対する新しい治療法は、UC の治療に有効であることが示されている JAK キナーゼの合成小分子阻害剤であるトファシチニブ (Xeljanz®) です (18)。 トファシチニブは最近、欧州医薬品庁 (EMA) および食品医薬品局 (FDA) によって承認されました。 これは、関節リウマチおよび活動性乾癬性関節炎の治療、ならびに反応が不十分な、反応の喪失、または従来の治療または生物学的治療に耐えられない中等度から重度の UC の成人患者の治療に適応されます。 UC の推奨用量は、8 週間の導入で 10 mg を 1 日 2 回、続いて維持のために 1 日 2 回 5 mg です (19)。 この薬の考慮すべき関連する側面は、静脈内または皮下に処方される生物学的療法とは異なり、経口投与です。

これらの利点にもかかわらず、トファシチニブで治療された一部の患者は、用量依存性肺塞栓症や深部静脈血栓症などの重篤な血栓塞栓症の発生率が高いことが観察されています。 50 歳以上の慢性関節リウマチ患者と少なくとも 1 つの心血管危険因子を持ち、トファシチニブ 10 mg を 1 日 2 回投与された無作為化承認後安全性試験 (A3921133) の最近のデータでは、肺塞栓症のリスクが増加し、全体的に死亡。 肺塞栓症のリスクの増加は、抗 TNFα で治療された患者と比較して 5 倍高かった。 トファシチニブ 10 mg 1 日 2 回、トファシチニブ 5 mg 1 日 2 回、および抗 TNFα の肺塞栓症の発生率は 0.54 (95% CI、0.32-0.87) でした。 0.27 (0.12-0.52) と 0.09 (0.02-0.26)/100 患者年治療。 さらに、トファシチニブ 10 mg を 12 時間ごとに投与したグループの死亡率は、トファシチニブ 5 mg を 1 日 2 回投与し、抗 TNFα を投与したグループの死亡率の 2 倍でした。 トファシチニブ 10 mg 1 日 2 回、トファシチニブ 5 mg 1 日 2 回、および抗 TNFα の深部静脈血栓症の発生率は、患者 100 人あたり 0.38 (0.20-0.67)、0.30 (0.14-0.55)、および 0.18 (0.07-0.39) でした。年、それぞれ（20）。 これらの結果は、血栓塞栓症のリスクが高い患者にトファシチニブを慎重に使用するという現在の推奨を支持しています。

肺塞栓症に関連する重大な結果と根本的なメカニズムに関する不確実性の結果として、「ファーマコビジランスにおけるリスク評価のための諮問委員会」は、承認されたすべての適応症におけるトファシチニブのベネフィットとリスクのバランスに対するこれらの調査結果の影響を評価することを決定しました。投与量と同様に。 FDA と EMA は最近、以下の既知の静脈血栓塞栓症の危険因子 (高齢、肥満、糖尿病、高血圧喫煙、深部静脈血栓症および肺塞栓症の病歴、過去 3 か月間の心筋梗塞の不動化、心不全、併用ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法の使用、遺伝性凝固障害、腫瘍)、適切な代替治療が利用できない場合を除きます (21 、22）。 さらに、AEMPS が医療専門家に対して確立した推奨事項には、トファシチニブによる治療を受けているすべての患者を監視して、肺塞栓症を示唆する徴候や症状がないかどうかを監視し、そのような症状が発生した場合はすぐに医療援助を求めるように指示することが含まれています (23)。

特にトファシチニブで治療された UC 患者における血栓塞栓リスクに関して、最近の事後分析の結果は、トファシチニブ治療中に 1 人の患者が静脈血栓塞栓症を発症したことを示した [発生率、イベントのある患者/100 患者年: 0.04; (0.00-0.23)]、4 人は主に 10 mg の用量で肺塞栓症 [0.16 (0.04-0.41)] を有し、静脈血栓塞栓症の危険因子を伴っていた (24)。 UC患者に関するデータはまだ限られていますが、関節リウマチにおける上記の臨床試験の結果は、あらゆる治療適応症に関連しています。

バリシチニブ、ルキソリチニブ、ウパダシチニブなど、JAK-STAT 経路を阻害する他の薬剤も、静脈血栓塞栓症の発生率の増加と関連しています。 ただし、これらのイベントにつながるメカニズムはわかっていません (25)。 したがって、これらのイベントの発生における JAK 阻害剤のクラス効果の可能性を排除することはできません。 さらに、他の JAK 阻害剤 (ペファシチニブ、フィルゴチニブ、およびパクリチニブ) は、現在、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病、および骨髄線維症における第 3 相臨床試験で研究されています (26-28)。 これらの新薬の安全性データは非常に限られているため、規制当局と臨床研究者の両方が血栓塞栓リスクについて大きな懸念を示しています。 したがって、これらの新薬の安全性を評価するには、新しい研究が必要であることは明らかです。

これは、最も安全な状況下でこれらの薬を患者に提供するために、最大の必要性です。

要約すると、トファシチニブまたは他の JAK 阻害剤で治療された患者で血栓塞栓イベントの増加につながる病態生理学的メカニズムは現在知られていません。 したがって、効果的で迅速な薬であるにもかかわらず、例えばこれらの患者の血栓塞栓症を回避するための効果的な予防的抗血小板または抗凝固療法が何であるかがわからないため、それらの使用は制限されています. これはトファシチニブに影響を与えるだけでなく、将来的に炎症性腸疾患 (または他の疾患) に対して承認される他の JAK 阻害薬にも影響を与える可能性があります。 この点で、私たちのプロジェクトには野心的な目的があります。止血の変化を研究することにより、この有害事象を詳細に特徴付けることです。 その目的のために、一般的な止血プロファイル（すなわち、凝固、血小板凝集および活性化）に対するトファシチニブの効果は、短期および長期（ベースライン、3および12ヶ月のフォローアップ）でUC患者のin vivoで研究されます。

最後に、本プロジェクトで得られた結果から、トファシチニブへの暴露によって引き起こされる静脈血栓塞栓症の出現に関与する分子メカニズムの知識において、大きな進歩が達成される可能性が非常に高い. したがって、これにより、臨床現場で効果的な薬理学的手段を採用し、これらの合併症の発症を減らすための予防戦略を促進することができます。 さらに、得られた結果は、クラス効果の可能性があるため、同じファミリーの他の JAK 阻害薬に外挿できると予想されます。