Effekt av tofacitinib på koagulation och trombocytfunktion, och dess roll i tromboemboliska händelser

BAKGRUND

Ulcerös kolit (UC) är en kronisk patologi som orsakar inflammation i tjocktarmens slemhinna (1, 2). De vanligaste symtomen är blodig diarré, buksmärtor och brådskande tarmrörelser, vilket har stor inverkan på livskvaliteten (3). Det kroniska förloppet av denna sjukdom kännetecknas av omväxlande perioder av återfall och remission (4). Prevalensen av UC är relativt hög, med en frekvens på 505 fall per 100 000 invånare i Europa och 249 fall per 100 000 invånare i Nordamerika (5). När det gäller incidensen ökar den snabbt på grund av industrialisering och västernisering av livsstilar (6). EpiCOM-studien registrerade en total incidens på 8,2 fall/100 000 årsverken av UC (7). I Spanien bekräftade en nyligen genomförd multicenterstudie koordinerad från vårt center, som inkluderar 17 autonoma kommuner i landet, att den nuvarande förekomsten av UC är högre än tidigare beskrivits, med frekvenser av 8 nya fall per 100 000 personår, ungefär (8, 9). Komplexiteten, den sociala bördan och kostnaderna för behandling gör denna sjukdom mycket relevant för hälsosystemen. Specifikt i Europa uppskattas den årliga direkta kostnaden till 9 000 euro per patient (oavsett svårighetsgrad) och 10 000 euro för de fall med måttlig till svår UC. Den totala ekonomiska bördan för UC har uppskattats till 8-15 miljarder dollar i USA och 12-29 miljarder euro i Europa (10). Allt detta understryker den strategiska betydelsen av UC för samhället, inklusive patienter och hälsosystem.

Målet med läkemedelsbehandling är att kontrollera inflammation för att förhindra utvecklingen av progressiva tarmskador och uppkomsten av komplikationer, så att patienter kan uppnå en optimal livskvalitet. Biologiska läkemedel är effektiva för att upprätthålla klinisk remission (11-13). Ungefär hälften av de behandlade patienterna når dock inte remission med biologisk behandling (14-16). Anledningen till denna minskade effektivitet är att terapier administreras baserat på empiriska tillvägagångssätt på grund av bristen på prognostiska biomarkörer, och anpassar dem efter den kliniska utvecklingen och komplikationerna i varje fall (17).

En ny behandling för dessa refraktära fall är tofacitinib (Xeljanz®), en syntetisk liten molekylhämmare av JAK-kinaser, som har visat sig vara effektiv vid behandling av UC (18). Tofacitinib har nyligen godkänts av European Medicines Agency (EMA) och Food and Drug Administration (FDA). Det är indicerat för behandling av reumatoid artrit och aktiv psoriasisartrit, såväl som för behandling av vuxna patienter med måttlig till svår UC som har haft otillräckligt svar, förlorat svar eller varit intoleranta mot konventionell behandling eller biologisk terapi. Den rekommenderade dosen för UC är 10 mg två gånger dagligen för induktion i 8 veckor, följt av 5 mg två gånger dagligen för underhåll (19). En relevant aspekt att överväga av detta läkemedel är dess orala administrering, till skillnad från biologiska terapier, som ordineras intravenöst eller subkutant.

Trots dessa fördelar har det observerats att vissa patienter som behandlas med tofacitinib har en högre incidens av allvarliga tromboemboliska händelser, inklusive dosberoende lungemboli och djup ventrombos. Nya data från en randomiserad säkerhetsprövning efter auktorisation (A3921133) på patienter med reumatoid artrit över 50 år och minst en kardiovaskulär riskfaktor, behandlad med tofacitinib 10 mg två gånger dagligen, har visat en ökad risk för lungemboli och totalt sett dödlighet. Den ökade risken för lungemboli var 5 gånger högre jämfört med patienter som behandlades med anti-TNFα. Incidensen av lungemboli för tofacitinib 10 mg två gånger dagligen, tofacitinib 5 mg två gånger dagligen och anti-TNFα var 0,54 (95 % KI, 0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) respektive 0,09 (0,02-0,26) per 100 behandlade patientår. Dessutom var dödligheten beroende på vilken orsak som helst i gruppen med tofacitinib 10 mg var 12:e timme 2 gånger högre än dödligheten i grupperna som behandlades med tofacitinib 5 mg två gånger dagligen och anti-TNFα. Incidensen av djup ventrombos för tofacitinib 10 mg två gånger dagligen, tofacitinib 5 mg två gånger dagligen och anti-TNFα var 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) och 0,18 (0,07-0,39) - per patient år, respektive (20). Dessa resultat stöder den nuvarande rekommendationen för försiktig användning av tofacitinib hos patienter med hög tromboembolisk risk.

Som ett resultat av de allvarliga konsekvenserna förknippade med lungemboli och osäkerheten om den underliggande mekanismen, beslutade "Riskkommittén för riskbedömning vid läkemedelsövervakning" att utvärdera effekten av dessa fynd på nytta-riskbalansen för tofacitinib vid alla godkända indikationer, såväl som administreringsdosen. Både FDA och EMA har nyligen utfärdat nya varningar som rekommenderar "emot" att förskriva tofacitinib 10 mg två gånger dagligen för underhållsbehandling hos patienter med UC som har en eller flera av följande kända riskfaktorer för venös tromboembolism (hög ålder, fetma, diabetes, högt blodtrycksrökning). , medicinsk historia av djup ventrombos och lungemboli, immobilisering av hjärtinfarkt under de senaste tre månaderna, hjärtsvikt, användning av kombinerade hormonella preventivmedel eller hormonersättningsterapi, ärftliga koagulationsstörningar, neoplasi), om inte lämplig alternativ behandling inte är tillgänglig (21 ,22). Dessutom inkluderar de rekommendationer som AEMPS fastställt till vårdpersonal att övervaka alla patienter som genomgår behandling med tofacitinib för tecken och symtom som tyder på lungemboli, instruera dem att omedelbart begära medicinsk hjälp om de upplever sådana symtom (23).

När det gäller tromboembolisk risk specifikt hos UC-patienter som behandlats med tofacitinib, visade resultaten av en nyligen genomförd post-hoc-analys att en patient under tofacitinibbehandling hade venös tromboembolism [incidens, patienter med händelser/100 patientår: 0,04; (0,00-0,23)] och fyra hade lungemboli [0,16 (0,04-0,41)] vid en dos på 10 mg övervägande, med riskfaktorer för venös tromboembolism (24). Även om data rörande UC-patienter fortfarande är begränsade, är resultaten från den ovan nämnda kliniska prövningen av reumatoid artrit relevanta för alla terapeutiska indikationer.

Andra läkemedel som hämmar JAK-STAT-vägen, såsom baricitinib, ruxolitinib och upadacitinib, har också associerats med en ökad förekomst av venös tromboembolism. Mekanismen som leder till dessa händelser är dock inte känd (25). Därför kan en möjlig klasseffekt av JAK-hämmare vid utvecklingen av dessa händelser inte uteslutas. Dessutom studeras för närvarande andra JAK-hämmare (pefacitinib, filgotinib och pacritinib) i kliniska fas 3-prövningar inom reumatoid artrit, atopisk dermatit, Crohns sjukdom och myelofibros (26-28). Eftersom säkerhetsdata för dessa nya läkemedel är mycket begränsade, har både tillsynsmyndigheter och kliniska forskare visat stor oro över deras tromboemboliska risk. Därför är det tydligt att det krävs nya studier för att utvärdera säkerheten för dessa nya läkemedel.

Detta är ett yttersta behov för att erbjuda dessa läkemedel till patienter under de säkraste omständigheterna.

Sammanfattningsvis är den patofysiologiska mekanism som leder till en ökad tromboembolisk händelse hos patienter som behandlas med tofacitinib eller andra JAK-hämmare för närvarande inte känd. Därför, trots att de är effektiva och snabba läkemedel, har deras användning begränsats, eftersom det inte är känt vad som skulle vara den effektiva förebyggande antiblodplätts- eller antikoaguleringsbehandlingen, till exempel för att undvika tromboemboliska händelser hos dessa patienter. Detta påverkar inte bara tofacitinib utan kan även involvera de andra JAK-hämmande läkemedel som kommer att godkännas för inflammatorisk tarmsjukdom (eller för andra sjukdomar) i framtiden. I denna linje har vårt projekt ett ambitiöst mål: att på djupet karakterisera denna biverkning genom att studera förändringarna i hemostas. För detta syfte kommer effekten av tofacitinib på den allmänna hemostatiska profilen (dvs koagulation, trombocytaggregation och aktivering) att studeras in vivo hos patienter med UC på kort och lång sikt (baslinje, 3 och 12 månaders uppföljning).

Slutligen är det högst troligt att av de resultat som erhållits i detta projekt kommer betydande framsteg att uppnås i kunskapen om de molekylära mekanismer som är involverade i uppkomsten av venös tromboembolism orsakad av exponering för tofacitinib. Därför kommer detta att möjliggöra, i klinisk praxis, att vidta effektiva farmakologiska åtgärder och underlätta förebyggande strategier för att minska uppkomsten av dessa komplikationer. Vidare förväntas det att de erhållna resultaten kan extrapoleras till andra JAK-hämmare av samma familj, på grund av den möjliga klasseffekten.