Účinek tofacitinibu na koagulaci a funkci krevních destiček a jeho role při tromboembolických příhodách

POZADÍ

Ulcerózní kolitida (UC) je chronická patologie, která způsobuje zánět sliznice tlustého střeva (1, 2). Mezi nejčastější příznaky patří krvavé průjmy, bolesti břicha a urgentní pohyby střev, což má velký vliv na kvalitu života (3). Chronický průběh tohoto onemocnění je charakterizován střídáním období relapsu a remise (4). Prevalence UC je relativně vysoká, v Evropě se vyskytuje 505 případů na 100 000 obyvatel a v Severní Americe 249 případů na 100 000 obyvatel (5). Co se týče incidence, rychle se zvyšuje v důsledku industrializace a westernizace životního stylu (6). Studie EpiCOM zaznamenala celkovou incidenci UC 8,2 případů/100 000 osoboroků (7). Ve Španělsku nedávná multicentrická studie koordinovaná z našeho centra, která zahrnuje 17 autonomních společenství země, potvrdila, že současná incidence UC je vyšší, než bylo dříve popsáno, s mírou 8 nových případů na 100 000 osoboroků, přibližně (8, 9). Kvůli složitosti, sociální zátěži a nákladům na léčbu je toto onemocnění pro zdravotnické systémy velmi důležité. Konkrétně v Evropě se roční přímé náklady odhadují na 9 000 eur na pacienta (bez ohledu na závažnost) a 10 000 eur u případů se středně těžkou až těžkou UC. Celková ekonomická zátěž UC se odhaduje na 8–15 miliard dolarů v USA a 12–29 miliard eur v Evropě (10). To vše podtrhuje strategický význam UC pro společnost, včetně pacientů a zdravotních systémů.

Cílem medikamentózní léčby je kontrolovat zánět, aby se zabránilo rozvoji progresivního střevního poškození a nástupu komplikací, aby pacienti mohli dosáhnout optimální kvality života. Biologické léky jsou účinné při udržování klinické remise (11–13). Přibližně polovina léčených pacientů však biologickou léčbou nedosáhne remise (14–16). Důvodem této snížené účinnosti je, že terapie jsou podávány na základě empirických přístupů kvůli nedostatku prognostických biomarkerů, které se přizpůsobují klinickému vývoji a komplikacím každého případu (17).

Novou léčbou těchto refrakterních případů je tofacitinib (Xeljanz®), syntetický malomolekulární inhibitor kináz JAK, u kterého se ukázalo, že je účinný při léčbě UC (18). Tofacitinib byl nedávno schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) a Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Je indikován k léčbě revmatoidní artritidy a aktivní psoriatické artritidy, jakož i k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou UC, kteří měli nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo netolerovali konvenční léčbu nebo biologickou léčbu. Doporučená dávka pro UC je 10 mg dvakrát denně pro indukci po dobu 8 týdnů, následovaná 5 mg dvakrát denně pro udržovací léčbu (19). Relevantním aspektem tohoto léku je jeho perorální podávání, na rozdíl od biologických terapií, které jsou předepisovány intravenózně nebo subkutánně.

Navzdory těmto výhodám bylo pozorováno, že někteří pacienti léčení tofacitinibem mají vyšší výskyt závažných tromboembolických příhod, včetně na dávce závislé plicní embolie a hluboké žilní trombózy. Nedávné údaje z randomizované poregistrační bezpečnostní studie (A3921133) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku nad 50 let a alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem, kteří byli léčeni tofacitinibem v dávce 10 mg dvakrát denně, prokázaly zvýšené riziko plicní embolie a celkové úmrtnost. Zvýšené riziko plicní embolie bylo 5krát vyšší ve srovnání s pacienty léčenými anti-TNFα. Incidence plicní embolie pro tofacitinib 10 mg dvakrát denně, tofacitinib 5 mg dvakrát denně a anti-TNFα byla 0,54 (95% CI, 0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) a 0,09 (0,02-0,26) na 100 léčených pacientoroků. Kromě toho byla mortalita z jakékoli příčiny ve skupině s tofacitinibem 10 mg každých 12 hodin 2krát vyšší než mortalita ve skupinách léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a anti-TNFα. Incidence hluboké žilní trombózy pro tofacitinib 10 mg dvakrát denně, tofacitinib 5 mg dvakrát denně a anti-TNFα byla 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) a 0,18 (0,07-0,39) na 100 pacientů- let, respektive (20). Tyto výsledky podporují současné doporučení pro opatrné užívání tofacitinibu u pacientů s vysokým tromboembolickým rizikem.

V důsledku vážných důsledků spojených s plicní embolií a nejistoty ohledně základního mechanismu se „Poradní výbor pro hodnocení rizik ve farmakovigilanci“ rozhodl vyhodnotit dopad těchto zjištění na poměr přínosů a rizik tofacitinibu ve všech schválených indikacích, stejně jako podávaná dávka. FDA i EMA nedávno vydaly nová varování doporučující „proti“ předepisování tofacitinibu 10 mg dvakrát denně k udržovací léčbě u pacientů s UC, kteří mají jeden nebo více z následujících známých rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (pokročilý věk, obezita, diabetes, hypertenze, kouření , anamnéza hluboké žilní trombózy a plicní embolie, imobilizace infarktu myokardu v předchozích třech měsících, srdeční selhání, užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie, dědičné poruchy srážlivosti, neoplazie, pokud není dostupná vhodná alternativní léčba (21 ,22). Kromě toho doporučení stanovená AEMPS zdravotnickým pracovníkům zahrnují sledování všech pacientů podstupujících léčbu tofacitinibem, zda se u nich nevyskytují známky a symptomy naznačující plicní embolii, a instruuje je, aby okamžitě požádali o lékařskou pomoc, pokud se u nich takové příznaky objeví (23).

Pokud jde o tromboembolické riziko konkrétně u pacientů s UC léčených tofacitinibem, výsledky nedávné post-hoc analýzy ukázaly, že během léčby tofacitinibem měl jeden pacient žilní tromboembolismus [míra výskytu, pacienti s příhodami/100 pacientoroků: 0,04; (0,00-0,23)] a čtyři měli plicní embolii [0,16 (0,04-0,41)] v dávce 10 mg převážně s rizikovými faktory pro žilní tromboembolismus [24]. Přestože údaje týkající se pacientů s UC jsou stále omezené, výsledky výše uvedené klinické studie u revmatoidní artritidy jsou relevantní pro jakoukoli terapeutickou indikaci.

Další léky, které inhibují dráhu JAK-STAT, jako je baricitinib, ruxolitinib a upadacitinib, jsou také spojovány se zvýšeným výskytem žilního tromboembolismu. Mechanismus vedoucí k těmto příhodám však není znám (25). Proto nelze vyloučit možný třídní účinek inhibitorů JAK na rozvoj těchto příhod. Kromě toho jsou v současné době studovány další inhibitory JAK (pefacitinib, filgotinib a pacritinib) ve fázi 3 klinických studií u revmatoidní artritidy, atopické dermatitidy, Crohnovy choroby a myelofibrózy (26-28). Protože údaje o bezpečnosti těchto nových léků jsou velmi omezené, jak regulační agentury, tak kliničtí výzkumníci projevili velké obavy z jejich tromboembolického rizika. Je tedy zřejmé, že k vyhodnocení bezpečnosti těchto nových léků jsou zapotřebí nové studie.

To je nanejvýš nutné, aby byly tyto léky pacientům nabízeny za co nejbezpečnějších podmínek.

Stručně řečeno, patofyziologický mechanismus, který vede ke zvýšené tromboembolické příhodě u pacientů léčených tofacitinibem nebo jinými inhibitory JAK, není v současné době znám. Proto i přes to, že se jedná o účinné a rychlé léky, je jejich použití omezeno, protože není známo, jaká by byla účinná preventivní protidestičková nebo antikoagulační léčba, například k zamezení tromboembolických příhod u těchto pacientů. To neovlivňuje pouze tofacitinib, ale může se týkat i jiných léků inhibitorů JAK, které budou v budoucnu schváleny pro zánětlivé onemocnění střev (nebo pro jiná onemocnění). V tomto směru má náš projekt ambiciózní cíl: hloubkově charakterizovat tento nežádoucí účinek studiem změn hemostázy. Za tímto účelem bude vliv tofacitinibu na obecný hemostatický profil (tj. koagulaci, agregaci a aktivaci krevních destiček) studován in vivo u pacientů s UC v krátkodobém i dlouhodobém horizontu (výchozí stav, sledování po 3 a 12 měsících).

Konečně je vysoce pravděpodobné, že z výsledků získaných v tomto projektu bude dosaženo významného pokroku v poznání molekulárních mechanismů podílejících se na výskytu žilního tromboembolismu způsobeného expozicí tofacitinibu. Proto to v klinické praxi umožní přijímat účinná farmakologická opatření a usnadnit preventivní strategie ke snížení vzniku těchto komplikací. Dále se očekává, že získané výsledky mohou být extrapolovány na jiná léčiva inhibující JAK ze stejné rodiny, kvůli možnému třídnímu účinku.